Dosis-Zeitverlauf-Suszeptibilität (DoTS) Rahmenwerk

Das Dosis-Zeitverlauf-Suszeptibilität (DoTS) Rahmenwerk ist ein mehrachsiges System zur Klassifizierung unerwünschter Arzneimittelwirkungen, das von Aronson und Ferner vorgeschlagen wurde, um die Unklarheiten der einfachen Typ-A-/Typ-B-Dichotomie zu überwinden. Anstatt eine Reaktion in eine einzige Kategorie zu zwingen, beschreibt DoTS sie entlang dreier orthogonaler Dimensionen – der Beziehung zur Dosis, dem zeitlichen Verlauf und der beteiligten individuellen Suszeptibilität.

Definition

DoTS ist eine Drei-Achsen-Klassifikation unerwünschter Arzneimittelwirkungen, die jede Reaktion durch ihre Beziehung zur Dosis (toxische Effekte, Kollateraleffekte bei therapeutischen Dosen oder Hypersuszeptibilitätseffekte unterhalb normaler Dosen), ihren Zeitverlauf (zeitunabhängige versus zeitabhängige Muster wie sofortig, früh, intermediär, spät oder verzögert) und die Suszeptibilität des Patienten (Faktoren wie Alter, Geschlecht, Physiologie, exogene Einflüsse und Krankheit, die das individuelle Risiko erhöhen oder senken) charakterisiert.

Scope

Dieser Eintrag erläutert die drei DoTS-Achsen und ihre Unterkategorien, erklärt, wie eine einzelne Reaktion gleichzeitig auf allen drei Achsen charakterisiert wird, und vergleicht den Ansatz mit dem binären Rawlins-Thompson-Schema. Es handelt sich um ein konzeptionelles Klassifikationsthema; es werden keine Managementprotokolle bereitgestellt, und detaillierte Mechanismen immunologischer oder idiosynkratischer Reaktionen werden dem verwandten Thema über idiosynkratische und Überempfindlichkeitsreaktionen zugewiesen.

Core questions

• Was sind die drei Achsen des DoTS-Rahmenwerks und was beschreibt jede davon?
• Wie klassifiziert DoTS die Beziehung einer Reaktion zur Dosis?
• Welche Zeitverlaufsmuster unterscheidet DoTS?
• Warum wurde ein Mehrachsen-Rahmenwerk der Typ-A-/Typ-B-Dichotomie vorgezogen?

Key concepts

• Dosisachse: toxische, kollaterale und Hypersuszeptibilitätseffekte
• Zeitverlaufsachse: zeitunabhängige versus zeitabhängige Reaktionen
• Sofortige, frühe, intermediäre, späte und verzögerte Reaktionen
• Suszeptibilitätsachse: wirtsspezifische risikomodifizierende Faktoren
• Orthogonale mehrdimensionale Klassifikation
• Mechanismus- und präventionsorientierte Beschreibung

Mechanisms

DoTS trennt Merkmale, die das Typ-A-/Typ-B-Schema zusammenführt. Auf der Dosisachse kann eine Reaktion ein toxischer Effekt sein, der oberhalb des therapeutischen Bereichs auftritt, ein Kollateraleffekt, der innerhalb des normalen therapeutischen Bereichs auftritt, oder ein Hypersuszeptibilitätseffekt, der selbst unterhalb normaler Dosen bei anfälligen Personen auftritt. Auf der Zeitverlaufsachse sind Reaktionen entweder zeitunabhängig (treten auf, wann immer die Konzentration hoch genug ist) oder zeitabhängig, mit Unterkategorien, die schnelle (infusionsbedingte), Erstdosis-, frühe, intermediäre, späte (einschließlich Entzug) und verzögerte Effekte umfassen. Auf der Suszeptibilitätsachse wird das individuelle Risiko durch genetische Variation, Alter, Geschlecht, veränderte Physiologie, Begleiterkrankungen und exogene Faktoren wie interagierende Medikamente moduliert. Da die Achsen orthogonal sind, können zwei Reaktionen, die beide als Typ B bezeichnet würden, detailliert unterschieden werden, was eine klarere Argumentation bezüglich Prävention und Mechanismus unterstützt.

Clinical relevance

Indem DoTS Dosisbeziehung, Zeitpunkt und Suszeptibilität getrennt beschreibt, bietet es Klinikern und Pharmakovigilanz-Analysten ein granulareres Vokabular, um darüber nachzudenken, wie eine Reaktion im Allgemeinen antizipiert oder vermieden werden könnte. Das Rahmenwerk ist ein pädagogisches und analytisches Werkzeug; es schreibt keine Dosierung, Überwachung oder Behandlung für einzelne Patienten vor.

History

Aronson und Ferner führten DoTS 2003 im BMJ als Reaktion auf die anerkannten Mängel der Rawlins-Thompson-Dichotomie und ihrer buchstabenbasierten Erweiterungen ein, die ihrer Meinung nach logisch unabhängige Eigenschaften vermischten. Durch die explizite und orthogonale Darstellung von Dosis, Zeit und Suszeptibilität zielte DoTS darauf ab, Klassifikationen zu erstellen, die direkter auf Mechanismus, Vorhersage und Prävention abbilden.

Debates

Überwiegt die zusätzliche Granularität die zusätzliche Komplexität?

DoTS erfasst Informationen, die das binäre Schema verliert, aber seine mehrachsigen Beschreibungen sind aufwendiger und weniger mnemonisch als Typ A / Typ B, sodass die einfachere Dichotomie in der Einführung weiterhin verwendet wird, während DoTS für detaillierte mechanistische und pharmakovigilanzbezogene Überlegungen bevorzugt wird.

Key figures

• Jeffrey K. Aronson
• Robin E. Ferner
• I. Ralph Edwards

Seminal works

• aronson-ferner-2003

Frequently asked questions

Wofür stehen die drei Buchstaben in DoTS?

DoTS steht für Dosis (Dose), Zeitverlauf (Time-course) und Suszeptibilität (Susceptibility). Jede unerwünschte Arzneimittelwirkung wird gleichzeitig auf allen drei Achsen beschrieben, anstatt in eine einzelne Kategorie eingeordnet zu werden, was mehr Informationen erfasst als eine Ein-Buchstaben-Bezeichnung.

Wie unterscheidet sich DoTS von der Typ-A-/Typ-B-Klassifikation?

Typ A / Typ B ordnet eine Reaktion einer von zwei Kategorien zu, hauptsächlich basierend auf Vorhersagbarkeit und Dosis. DoTS hingegen profiliert die Reaktion unabhängig entlang der Dosisbeziehung, des Zeitverlaufs und der individuellen Suszeptibilität und unterscheidet Reaktionen, die das binäre Schema zusammenfassen würde.