Hereditäre Krebssyndrome: Molekulare Grundlagen

Hereditäre Krebssyndrome sind vererbte Erkrankungen, bei denen eine Keimbahnmutation, die von Geburt an in jeder Zelle vorhanden ist, das Risiko, an einer oder mehreren Krebsarten zu erkranken, erheblich erhöht. Ihre molekulare Grundlage liegt in der Regel in der ererbten Inaktivierung eines Tumorsuppressor- oder DNA-Reparatur-Gens, was den ersten der beiden für die Tumorentwicklung erforderlichen Treffer liefert und die bei betroffenen Familien beobachteten früher einsetzenden, oft multiplen Krebserkrankungen erklärt.

Definition

Ein hereditäres Krebssyndrom ist eine vererbte Erkrankung, die typischerweise durch eine Keimbahnmutation in einem Tumorsuppressor- oder DNA-Reparatur-Gen verursacht wird und das lebenslange Risiko eines Individuums für spezifische Krebsarten erheblich erhöht.

Scope

Dieses Thema behandelt die molekulare Logik der ererbten Krebsprädisposition: Keimbahnveränderungen von Tumorsuppressor- und Caretaker-Genen, das Zwei-Treffer-Modell angewendet auf familiäre Fälle und repräsentative Syndrome wie das Li-Fraumeni-Syndrom (TP53), hereditären Brust- und Eierstockkrebs (BRCA1/BRCA2) und das Lynch-Syndrom (Mismatch-Repair-Gene). Es wird als molekularpathologische Referenz und nicht als Leitfaden für persönliches Risiko, Tests oder Management dargestellt.

Core questions

• Wie prädisponiert eine vererbte Keimbahnmutation für Krebs?
• Wie erklärt die Zwei-Treffer-Hypothese frühere und bilaterale Krebserkrankungen in familiären Fällen?
• Welche Genklassen liegen am häufigsten hereditären Krebssyndromen zugrunde?
• Wie verhalten sich Keimbahn-bedingte Krebserkrankungen zu ihren sporadischen Gegenstücken?

Key concepts

• Keimbahn- versus somatische Mutation
• Erbbedingter erster Treffer und Verlust der Heterozygotie
• Tumorsuppressor- und Caretaker-Gen-Prädisposition
• Li-Fraumeni-Syndrom (TP53)
• Hereditärer Brust- und Eierstockkrebs (BRCA1/BRCA2)
• Lynch-Syndrom und Mismatch-Repair-Defizienz

Key theories

Erbbedingter erster Treffer (Keimbahn-Zwei-Treffer-Modell)

Bei hereditären Krebssyndromen erbt das betroffene Individuum ein bereits inaktiviertes Allel eines Tumorsuppressorgens, sodass nur ein einziger zusätzlicher somatischer Treffer erforderlich ist, um die Funktion in einer Zelle zu verlieren; dies erklärt den früheren Beginn und die häufige Multiplizität von Tumoren im Vergleich zu sporadischen Fällen, wie zuerst aus dem Retinoblastom abgeleitet.

Defekte Genomwartung als Prädisposition

Mehrere Syndrome entstehen durch ererbte Defekte in der DNA-Reparatur oder homologen Rekombination – wie bei der Mismatch-Repair-Defizienz beim Lynch-Syndrom und BRCA-bedingten Reparaturdefekten –, sodass die Genominstabilität und nicht ein direktes Wachstumssignal das erhöhte Krebsrisiko antreibt.

Mechanisms

Die meisten hereditären Krebssyndrome folgen auf der Ebene des Risikos einem autosomal-dominanten Erbgang, da betroffene Individuen in jeder Zelle ein defektes Allel eines Tumorsuppressor- oder Reparatur-Gens tragen; auf zellulärer Ebene verhält sich das Merkmal rezessiv und erfordert den Verlust des verbleibenden normalen Allels. Das Erben dieses ersten Treffers verschiebt die Schwelle für die Tumorentstehung, was das jüngere Erkrankungsalter und multiple Primärtumoren erklärt. Die beteiligten Gene kodieren typischerweise entweder für Gatekeeper, die die Proliferation hemmen, wie TP53 beim Li-Fraumeni-Syndrom, oder für Caretaker, die die Genomintegrität aufrechterhalten, wie die Mismatch-Repair-Gene beim Lynch-Syndrom und BRCA1/BRCA2 bei der homologen Rekombinationsreparatur; ihr Keimbahnverlust verbindet die ererbte Prädisposition mit denselben Onkogen-/Tumorsuppressor- und Instabilitätsmechanismen, die bei sporadischem Krebs beobachtet werden.

Clinical relevance

Hereditäre Krebssyndrome sind von zentraler Bedeutung für die molekulare und genetische Pathologie, da sie die Keimbahngenetik mit der Tumorbiologie und den molekularen Merkmalen, die in der Tumorklassifikation verwendet werden, verbinden. Dieser Eintrag beschreibt die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen nur zu Bildungszwecken; er ist keine Grundlage für individuelle Risikobewertung, Entscheidungen über Gentests oder Management.

History

Knudsons Analyse des Retinoblastoms von 1971 lieferte das konzeptuelle Modell für die ererbte Krebsprädisposition, und die molekulare Klonierung in den 1990er Jahren identifizierte die Gene hinter wichtigen Syndromen, einschließlich Keimbahn-TP53 beim Li-Fraumeni-Syndrom und BRCA1 bei hereditärem Brust- und Eierstockkrebs, zusammen mit der Charakterisierung von Mismatch-Repair-Defekten beim Lynch-Syndrom. Diese Entdeckungen vereinten ererbten und sporadischen Krebs innerhalb eines gemeinsamen molekularen Rahmens.

Key figures

• Alfred Knudson
• Henry Lynch
• Mary-Claire King
• Frederick Li
• Joseph Fraumeni

Seminal works

• knudson-1971
• malkin-1990
• miki-1994
• lynch-delachapelle-2003

Frequently asked questions

Warum treten hereditäre Krebserkrankungen oft in jüngerem Alter auf?

Da eine betroffene Person eine bereits inaktivierte Kopie eines relevanten Gens in jeder Zelle erbt, ist nur eine weitere Veränderung erforderlich, damit eine Zelle ihre Funktion verliert, sodass Tumoren im Vergleich zu sporadischem Krebs früher und an mehreren Stellen entstehen können.

Werden hereditäre Krebssyndrome durch Onkogene verursacht?

Die meisten werden durch die ererbte Inaktivierung von Tumorsuppressor- oder DNA-Reparaturgenen und nicht durch die Aktivierung von Onkogenen verursacht, weshalb beide Genkopien verloren gehen müssen, damit sich Krebs entwickelt.