Lynch-Syndrom (HNPCC)

Das Lynch-Syndrom, historisch als hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom (HNPCC) bezeichnet, ist das häufigste erbliche kolorektale Krebssyndrom. Es resultiert aus einer Keimbahnveränderung eines DNA-Mismatch-Reparatur-Gens, wodurch Tumoren bestimmte Replikationsfehler nicht korrigieren können und ein erhöhtes lebenslanges Risiko für kolorektale und verschiedene andere Krebsarten besteht, typischerweise ohne die bei FAP (familiäre adenomatöse Polyposis) beobachtete profuse Polyposis.

Definition

Das Lynch-Syndrom ist eine autosomal-dominante Krebsprädisposition, die durch pathogene Keimbahnvarianten in DNA-Mismatch-Reparatur-Genen (wie MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2) oder in EPCAM verursacht wird, gekennzeichnet durch mikrosatelliteninstabile Tumoren und ein erhöhtes lebenslanges Risiko für kolorektale und andere Krebsarten ohne diffuse Polyposis.

Scope

Dieses Thema behandelt die molekulare Grundlage des Lynch-Syndroms bei der DNA-Mismatch-Reparatur, den daraus resultierenden Tumorphänotyp der Mikrosatelliteninstabilität, das Spektrum der assoziierten Krebsarten und wie das Syndrom identifiziert wird. Es handelt sich um eine Referenzübersicht und bietet keine individualisierten Überwachungspläne oder Behandlungsanweisungen.

Key concepts

• DNA-Mismatch-Reparatur-Gene (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) und EPCAM
• Mikrosatelliteninstabilität (MSI)
• Immunhistochemie für Mismatch-Reparatur-Proteine
• Spektrum der assoziierten Krebsarten (kolorektal, endometrial, andere)
• Amsterdam-Kriterien und revidierte Bethesda-Leitlinien
• Universelle Tumortestung und Kaskaden-Gentestung

Key theories

Mismatch-Reparatur-Defizienz und Mikrosatelliteninstabilität

Der Verlust der DNA-Mismatch-Reparaturfunktion lässt Replikationsfehler an repetitiven Sequenzen unkorrigiert, was zu Mikrosatelliteninstabilität und einem hypermutablen Phänotyp führt, der eine beschleunigte kolorektale und extralolorektale Tumorgenese antreibt.

Mechanisms

Eine pathogene Keimbahnvariante inaktiviert ein Allel eines Mismatch-Reparatur-Gens; der somatische Verlust des zweiten Allels in einer Tumorzelle hebt die Reparaturfunktion auf, sodass Fehler, die während der DNA-Replikation an kurzen repetitiven Sequenzen auftreten, unkorrigiert bleiben. Dies führt zu Mikrosatelliteninstabilität und einer hohen Mutationslast, die die Progression von kolorektalen und anderen epithelialen Tumoren beschleunigt. Der Mismatch-Reparatur-defiziente Phänotyp kann in Tumoren durch molekulare Tests auf Mikrosatelliteninstabilität oder durch Immunhistochemie, die den Verlust des entsprechenden Proteins zeigt, nachgewiesen werden, was die Identifizierung des Syndroms unterstützt.

Clinical relevance

Das Lynch-Syndrom wird im Rahmen von Programmen für erblichen Krebs identifiziert, da betroffene Personen und Verwandte ein erhöhtes lebenslanges Risiko für kolorektale, endometriale und andere Krebsarten tragen und weil der Mismatch-Reparatur-defiziente Phänotyp Auswirkungen auf die Tumorbewertung hat. Dieser Eintrag beschreibt das Syndrom als Referenzmaterial und ist keine Quelle für individualisierte Überwachungs- oder Behandlungsempfehlungen.

Epidemiology

Das Lynch-Syndrom ist das häufigste erbliche kolorektale Krebssyndrom und macht einen kleinen, aber wichtigen Anteil aller kolorektalen Karzinome sowie einen bemerkenswerten Anteil der Endometriumkarzinome aus. Viele Träger bleiben unentdeckt, was Ansätze wie die universelle Tumortestung von kolorektalen und Endometriumkarzinomen motiviert hat, um Probanden zu finden und eine Kaskadentestung von Verwandten zu veranlassen.

Evidence & guidelines

Die Identifizierung von MSH2 und MLH1 als Mismatch-Reparatur-Gene, die dem Syndrom zugrunde liegen, etablierte dessen molekulare Basis, und Fachgesellschaften wie das American College of Gastroenterology und kooperierende britische Gesellschaften veröffentlichen Leitlinien zur Testung und zum Management erblicher gastrointestinaler Krebssyndrome, einschließlich des Lynch-Syndroms. Diese beschreiben Evidenz und Konsens, anstatt die Versorgung einer einzelnen Person zu steuern.

History

Henry Lynchs klinische Beschreibungen familiärer Krebscluster ohne Polyposis definierten das Syndrom, das seinen Namen trägt. In den frühen 1990er Jahren erklärte die Entdeckung, dass Keimbahnvarianten in DNA-Mismatch-Reparatur-Genen, beginnend mit MSH2 und MLH1, die Erkrankung verursachten, den Mikrosatelliteninstabilitäts-Phänotyp der Tumoren und wandelte die Diagnose von rein klinischen Kriterien hin zu molekularen und genetischen Tests.

Debates

Wie sollen Träger des Lynch-Syndroms identifiziert werden?

Klinische Kriterien wie die Amsterdam- und Bethesda-Leitlinien übersehen einige Träger, was zu einer Verlagerung hin zur universellen Tumortestung von kolorektalen und Endometriumkarzinomen auf Mismatch-Reparatur-Defizienz führte, ein Ansatz, dessen Umfang und Implementierung weiterhin diskutiert werden.

Key figures

• Henry Lynch
• Richard Fishel
• Richard Kolodner
• Bert Vogelstein

Seminal works

• fishel-1993
• bronner-1994

Frequently asked questions

Warum wird das Lynch-Syndrom als nicht-polypös bezeichnet?

Im Gegensatz zur familiären adenomatösen Polyposis führt das Lynch-Syndrom in der Regel nicht zu Hunderten von Polypen; Krebserkrankungen entstehen aus einer kleinen Anzahl von Adenomen, daher betonte der ältere Name das Fehlen einer diffusen Polyposis.

Was ist Mikrosatelliteninstabilität und warum ist sie beim Lynch-Syndrom wichtig?

Mikrosatelliteninstabilität ist die Akkumulation unkorrigierter Fehler an repetitiven DNA-Sequenzen, die aus einer defekten Mismatch-Reparatur resultiert; ihr Nachweis in einem Tumor ist ein wichtiger Hinweis, der hilft, das Lynch-Syndrom zu identifizieren.