Onkogene und Tumorsuppressorgene

Onkogene und Tumorsuppressorgene sind die beiden komplementären Genklassen, deren Fehlregulation die Krebsentstehung vorantreibt. Onkogene sind veränderte, hyperaktive Versionen normaler Protoonkogene, die das Zellwachstum und -überleben fördern, während Tumorsuppressorgene normalerweise die Proliferation hemmen oder den Zelltod auslösen und zur Krebsentstehung beitragen, wenn sie verloren gehen oder inaktiviert werden. Zusammen erfassen sie die zentrale genetische Logik der malignen Transformation.

Definition

Ein Onkogen ist ein Gen, dessen Produkt, wenn es abnormal aktiviert oder überexprimiert wird, Krebs fördert; ein Tumorsuppressorgen ist ein Gen, dessen normales Produkt die Tumorentwicklung hemmt und dessen Verlust oder Inaktivierung Krebs fördert.

Scope

Dieses Thema behandelt die Definitionen und den Kontrast zwischen Onkogenen und Tumorsuppressoren, die dominante Gain-of-Function- versus rezessive Loss-of-Function-Natur ihrer Veränderungen, das Zwei-Treffer-Modell für die Inaktivierung von Tumorsuppressoren und repräsentative Beispiele wie RAS-Familien- und Kinase-Onkogene sowie die Tumorsuppressoren TP53 und RB1. Es behandelt diese Gene als molekularpathologische Konzepte, nicht als Grundlage für individuelle Testentscheidungen.

Core questions

• Wie wird ein normales Protoonkogen zu einem krebsfördernden Onkogen?
• Warum sind Onkogenveränderungen typischerweise dominant, während Tumorsuppressorverluste auf zellulärer Ebene typischerweise rezessiv sind?
• Was erklärt die Zwei-Treffer-Hypothese bezüglich der Inaktivierung von Tumorsuppressoren?
• Wie lassen sich diese Genklassen den Kennzeichen von Krebs zuordnen?

Key concepts

• Protoonkogen-Aktivierung
• Gain-of-Function versus Loss-of-Function
• Dominantes Onkogen, rezessiver Tumorsuppressor
• Zwei-Treffer-Hypothese und Verlust der Heterozygotie
• Gatekeeper- und Caretaker-Gene
• Signaltransduktionskinasen als Onkogenziele

Key theories

Zwei-Treffer-Hypothese

Knudsons Analyse des Retinoblastoms postulierte, dass zwei Mutationsereignisse erforderlich sind, um beide Allele eines Tumorsuppressorgens zu inaktivieren; ein ererbter erster Treffer erklärt die frühere, bilaterale Erkrankung, die in familiären Fällen beobachtet wird, und dieses Modell wurde zur Grundlage für das Konzept der rezessiven Tumorsuppressorgene.

Funktionelle Konvergenz von Treibergenen

Krebsfördernde Veränderungen in Onkogenen und Tumorsuppressoren werden als Verleihung eines selektiven Wachstumsvorteils interpretiert, indem sie die zentralen funktionellen Kennzeichen von Krebs ermöglichen; die Sequenzierung unterscheidet diese Treiber von zufälligen Passagiermutationen.

Mechanisms

Protoonkogene können durch Punktmutation, Genamplifikation, chromosomale Translokation oder Insertionsereignisse, die das Genprodukt erhöhen oder konstitutiv aktivieren, in Onkogene umgewandelt werden; da ein einzelnes verändertes Allel ausreicht, um die Proliferation voranzutreiben, wirken solche Veränderungen in der Zelle dominant. Viele Onkogenprodukte sind Komponenten von Wachstumssignalwegen, einschließlich Proteinkinasen, die proliferative Signale weiterleiten. Tumorsuppressorgene hingegen bremsen normalerweise den Zellzyklus oder fördern die Apoptose, und typischerweise müssen beide Kopien inaktiviert werden – durch Mutation, Deletion oder epigenetische Stilllegung –, damit ihre hemmende Funktion verloren geht, wie im Zwei-Treffer-Modell formalisiert. Der Nettoeffekt der Akkumulation von Onkogenaktivierung und Tumorsuppressorverlust ist der Erwerb der funktionellen Fähigkeiten, die Krebs definieren.

Clinical relevance

Onkogene und Tumorsuppressoren untermauern die molekulare Klassifikation vieler Tumoren und die Begründung für molekular zielgerichtete Wirkstoffe und prädiktive Biomarker in der onkologischen Pathologie. Dieser Eintrag erläutert die zugrunde liegende Biologie zu Referenz- und Bildungszwecken; er gibt keine Anweisungen für Tests oder Behandlungen für Einzelpersonen.

History

Die Identifizierung zellulärer Protoonkogene aus retroviralen Onkogenen in den 1970er und 1980er Jahren und Knudsons statistische Arbeit von 1971 zum Retinoblastom etablierten die beiden komplementären Genklassen. Nachfolgende molekulare und genomische Arbeiten kartierten die von ihnen kontrollierten Signalwege und ordneten sie durch groß angelegte Sequenzierung in eine Landschaft von Treiber- und Passagierveränderungen bei Krebserkrankungen ein.

Key figures

• Alfred Knudson
• Robert Weinberg
• Bert Vogelstein
• Tony Hunter

Seminal works

• knudson-1971
• hanahan-weinberg-2011
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen einem Onkogen und einem Protoonkogen?

Ein Protoonkogen ist ein normales zelluläres Gen, das reguliertes Wachstum fördert; es wird zu einem Onkogen, wenn eine Mutation oder eine andere Veränderung es abnormal oder konstitutiv aktiv macht, um die Proliferation voranzutreiben.

Warum müssen in der Regel beide Kopien eines Tumorsuppressorgens verloren gehen?

Tumorsuppressoren hemmen normalerweise Krebs, daher ist eine einzelne funktionierende Kopie oft ausreichend, um diese Funktion aufrechtzuerhalten; die Zwei-Treffer-Hypothese besagt, dass beide Allele inaktiviert werden müssen, bevor die hemmende Funktion verloren geht.