Molekulare Grundlagen der Krankheitspathogenese

Die molekulare Basis der Krankheitspathogenese ist die Untersuchung, wie Veränderungen auf der Ebene von Genen, Proteinen und Signalwegen zu den strukturellen und funktionellen Anomalien führen, die eine Krankheit definieren. Sie verknüpft die molekulare Läsion (eine Mutation, eine epigenetische Veränderung, ein aberrantes Protein) mit dem zellulären und Gewebe-Phänotyp, den Pathologen und Kliniker beobachten, und bildet die konzeptionelle Grundlage für die molekulare Pathologie.

Definition

Molekulare Pathogenese ist die Kette molekularer Ereignisse – von einer kausalen genetischen oder epigenetischen Veränderung über eine gestörte Proteinfunktion und Signalübertragung bis hin zur zellulären Dysfunktion und Gewebeveränderung, die eine Krankheit ausmachen.

Scope

Dieser Bereich führt den Leser in die wichtigsten molekularen Themen ein, die sich bei menschlichen Krankheiten wiederholen: die Gene, deren Gewinn oder Verlust Krebs vorantreibt, die Genom-Wartungssysteme, deren Versagen genetische Instabilität hervorruft, die regulatorischen und epigenetischen Mechanismen, die die Genexpression steuern, sowie die erblichen Einzelgen- und Krebsprädispositionssyndrome, die pathogene Mechanismen mit besonderer Klarheit offenbaren. Es handelt sich um eine Referenzübersicht; die detaillierte Behandlung findet sich in den einzelnen Themen.

Sub-topics

• Genexpressionsregulation und Epigenetik bei Krankheiten
• Genetische Instabilität und DNA-Reparatur-Gene
• Hereditäre Krebssyndrome: Molekulare Grundlagen
• Onkogene und Tumorsuppressorgene
• Einzelgenstörungen und pathogene Mechanismen

Core questions

• Wie übersetzt sich eine molekulare Läsion in einem Gen oder Protein in einen Krankheitsphänotyp?
• Welche Klassen molekularer Veränderungen (Onkogenaktivierung, Tumorsuppressorverlust, genomische Instabilität, epigenetische Dysregulation) treten bei Krankheiten wiederholt auf?
• Wie unterscheiden sich vererbte Mutationen von erworbenen (somatischen) in ihren pathogenen Konsequenzen?
• Wie beeinflusst das Verständnis des molekularen Mechanismus die Klassifikation und die Biomarker-Entdeckung?

Key concepts

• Treiber- versus Passagier-Mutationen
• Keimbahn- versus somatische Veränderung
• Genotyp-Phänotyp-Beziehung
• Funktionsverlust- und Funktionsgewinn-Läsionen
• Dysregulation von Signalwegen
• Molekulare Klassifikation von Krankheiten

Key theories

Kennzeichen des Krebses (Hallmarks of Cancer)

Hanahan und Weinberg postulierten, dass die vielfältigen Genotypen von Krebszellen in einer kleinen Anzahl erworbener funktioneller Fähigkeiten konvergieren – anhaltende proliferative Signalgebung, Umgehung von Wachstumssuppressoren, Resistenz gegen Zelltod, replikative Unsterblichkeit, Angiogenese und Invasion/Metastasierung – und damit einen organisierenden Rahmen für die molekulare Pathogenese von Malignomen bieten.

Somatische Mutation und Krebsgenomlandschaften

Groß angelegte Sequenzierungen definierten Krebs als eine Genomkrankheit neu, bei der eine relativ kleine Anzahl von „Treiber“-Veränderungen unter vielen „Passagier“-Veränderungen einen selektiven Wachstumsvorteil verleihen, wodurch die krankheitsverursachenden Mutationen von zufälligen unterschieden werden.

Mechanisms

Krankheiten entstehen, wenn eine molekulare Veränderung die Menge, Struktur oder Regulation eines Genprodukts so verändert, dass die Zellfunktion gestört wird. Aktivierende Veränderungen in Protoonkogenen und inaktivierende Veränderungen in Tumorsuppressorgenen treiben unkontrollierte Proliferation voran; das Versagen von DNA-Reparatur- und Genom-Wartungssystemen beschleunigt die Akkumulation solcher Veränderungen; epigenetische Dysregulation schaltet Gene ohne Sequenzänderung stumm oder aktiviert sie; und vererbte Mutationen können eine Prädisposition für Krankheiten in ganzen Geweben schaffen. Über diese Wege hinweg ist das gemeinsame Prinzip, dass eine definierbare molekulare Läsion über Signalnetzwerke propagiert wird, um den als Krankheit erkannten zellulären und Gewebe-Phänotyp zu erzeugen.

Clinical relevance

Das Verständnis der molekularen Pathogenese ist die Grundlage für die molekulare Klassifikation von Tumoren und Erbkrankheiten, die rationale Auswahl von Biomarkern und die Interpretation genetischer Tests in der Pathologie und Labormedizin. Dieser Eintrag beschreibt, wie molekulare Mechanismen Krankheitsphänotypen für Bildungs- und Referenzzwecke erzeugen; er ist keine Anleitung zur Diagnose oder Behandlung einer Einzelperson.

History

Die molekulare Pathologie entstand, als die Techniken der Molekularbiologie – rekombinante DNA, Sequenzierung und später Hochdurchsatz-Genomik – auf das langjährige pathologische Projekt der Krankheitserklärung angewendet wurden. Die Formulierung der „Hallmarks of Cancer“ (2000, aktualisiert 2011) und die Kartierung der Krebsgenomlandschaften (2013) konsolidierten eine mechanismuszentrierte Sichtweise der Pathogenese, die heute Onkologie und Erbkrankheiten gleichermaßen umfasst.

Key figures

• Robert Weinberg
• Douglas Hanahan
• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler

Seminal works

• hanahan-weinberg-2000
• hanahan-weinberg-2011
• vogelstein-2013

Frequently asked questions

Was bedeutet „molekulare Basis von Krankheiten“?

Es bezieht sich auf die zugrunde liegenden genetischen, epigenetischen und proteinbezogenen Veränderungen, die die zellulären und Gewebeanomalien verursachen, die bei einer Krankheit beobachtet werden, und verbindet eine molekulare Läsion mit dem beobachteten Phänotyp.

Wie unterscheidet sich eine Keimbahnmutation von einer somatischen Mutation?

Eine Keimbahnmutation ist erblich und in jeder Zelle vorhanden, sodass sie eine ganze Person für eine Krankheit prädisponieren kann, während eine somatische Mutation im Laufe des Lebens in bestimmten Zellen erworben wird und auf deren Nachkommen beschränkt ist.