Varianten unklarer Signifikanz

Eine Variante unklarer Signifikanz (VUS) ist eine DNA-Veränderung, für die die verfügbaren Beweise nicht ausreichen, um sie entweder als krankheitsverursachend oder als harmlos einzustufen. Sie stellt die mittlere Stufe der standardmäßigen Fünf-Kategorien-Klassifikation dar und ist keine Aussage über das Risiko des Patienten, sondern eine Aussage über die Grenzen des aktuellen Wissens. VUS-Klassifikationen sind häufig und können bei zunehmender Evidenz neu klassifiziert werden.

Definition

Eine Variante unklarer Signifikanz ist eine Sequenzvariante, deren gesammelte Evidenz nicht ausreicht, um sie als pathogen oder benigne zu klassifizieren, wodurch sie bis zur Verfügbarkeit weiterer Daten in die zentrale Stufe des standardisierten Klassifizierungsrahmens eingeordnet wird.

Scope

Das Thema erläutert, warum die unsichere Kategorie existiert, was sie von pathogenen und benignen Einstufungen unterscheidet, wie Varianten im Laufe der Zeit neu klassifiziert werden und welche Herausforderungen VUS-Befunde für die Beratung und die Laborberichterstattung darstellen. Es befasst sich mit den interpretativen und kommunikativen Problemen der Unsicherheit, anstatt Regeln für klinische Maßnahmen bei einer VUS anzubieten.

Core questions

• Warum existiert eine unsichere Kategorie zwischen benigne und pathogen?
• Welche Arten von Evidenz verschieben eine Variante aus der unsicheren Stufe?
• Wie und wann werden VUS neu klassifiziert?
• Warum ist die Kommunikation von VUS-Befunden eine Herausforderung?

Key concepts

• Unsichere Klassifikationsstufe
• Unzureichende oder widersprüchliche Evidenz
• Reklassifizierung im Laufe der Zeit
• Wahrscheinlichkeit der Pathogenität
• Kommunikation von Unsicherheit
• Nicht-Handlungsfähigkeit einer VUS

Mechanisms

Eine Variante wird als unsicher klassifiziert, wenn die gewichtete Evidenz weder die Schwelle für (wahrscheinlich) pathogen noch für (wahrscheinlich) benigne erreicht oder wenn die Evidenz intern widersprüchlich ist (Richards et al., 2015). Im Rahmen der Bayes'schen Neuformulierung der Kriterien entspricht die unsichere Stufe einem Bereich intermediärer Posterior-Wahrscheinlichkeit der Pathogenität und nicht einem diskreten biologischen Zustand (Tavtigian et al., 2018). Da die Klassifikation die aktuelle Evidenz widerspiegelt, können sich ansammelnde Daten, wie z. B. neue Informationen zur Populationsfrequenz, funktionelle Studien, zusätzliche betroffene Familien oder gemeinsame Interpretationen verschiedener Labore, eine Variante in die benignen oder pathogenen Stufen verschieben; Kopienzahlvarianten unterliegen ebenfalls unsicheren Einstufungen nach ihrem eigenen Standard (Riggs et al., 2020).

Clinical relevance

Eine VUS ist per Definition nicht als klinisch handlungsrelevant etabliert, und dieses Verständnis ist wesentlich für die Bewertung und Kommunikation genetischer Ergebnisse, ohne sie zu übertreiben oder abzutun. Das Thema beschreibt, was eine unsichere Klassifikation bedeutet und wie sie sich ändern kann; es ist eine Referenzdarstellung und leitet kein klinisches Management einer spezifischen Variante an.

Epidemiology

Unsichere Klassifikationen sind in der klinischen Sequenzierung häufig, insbesondere bei breiten Tests und für Gene oder Populationen mit spärlichen Referenzdaten; ihre Häufigkeit nimmt für ein bestimmtes Gen im Laufe der Zeit tendenziell ab, da sich gemeinsame Evidenz ansammelt und Varianten neu klassifiziert werden (Richards et al., 2015).

History

Die explizite unsichere Kategorie wurde als Mitte des fünfstufigen ACMG/AMP-Schemas formalisiert, wodurch Labore eine definierte Möglichkeit erhielten, Varianten zu melden, die die Evidenz nicht auflösen konnte (Richards et al., 2015). Die nachfolgende Bayes'sche Modellierung stellte klar, dass diese Stufe eine intermediäre Wahrscheinlichkeit und keinen festen Zustand darstellt und dass Schwellenwerte, nicht die Biologie, sie von den angrenzenden Stufen trennen (Tavtigian et al., 2018).

Debates

Wie sollte der unsichere Bereich abgegrenzt werden?

Wo die Wahrscheinlichkeitsschwellen festgelegt werden, die unsicher von wahrscheinlich benigne und wahrscheinlich pathogen trennen, beeinflusst, wie viele Varianten als unsicher eingestuft werden, und quantitative Modellierungen wurden verwendet, um für konsistentere Grenzen zu argumentieren.

Key figures

• Sue Richards
• Heidi Rehm
• Sean Tavtigian

Seminal works

• richards-2015
• tavtigian-2018

Frequently asked questions

Bedeutet eine Variante unklarer Signifikanz, dass eine Person eine Krankheit hat?

Nein. Es bedeutet, dass die Evidenz derzeit nicht ausreicht, um zu sagen, ob die Variante schädlich oder harmlos ist. Es ist eine Aussage über die Grenzen des Wissens, kein etablierter Risikobefund.

Kann eine VUS später ihre Klassifikation ändern?

Ja. Wenn sich neue Evidenz ansammelt, wie z. B. Populationsdaten, funktionelle Studien oder gemeinsame Laborinterpretationen, kann eine Variante in Richtung benigne oder pathogen reklassifiziert werden.