Polymorphie und kristalline Formen

Polymorphie ist die Fähigkeit eines Arzneistoffs, in mehr als einer unterschiedlichen inneren Anordnung zu kristallisieren, wodurch feste Formen entstehen, die chemisch identisch sind, sich aber in ihren physikalischen Eigenschaften unterscheiden. Da die kristalline Form die Löslichkeit, die Auflösungsgeschwindigkeit und die physikalische Stabilität bestimmt, sind ihre Identifizierung und Kontrolle zentrale Aspekte der Präformulierung.

Definition

Polymorphie ist das Auftreten von zwei oder mehr kristallinen Formen derselben Verbindung, die sich in der Anordnung oder Konformation der Moleküle im Kristallgitter unterscheiden; verwandte Festkörperphänomene umfassen Solvate und Hydrate (Pseudopolymorphe) sowie die nicht-kristalline amorphe Form.

Scope

Der Eintrag behandelt kristalline Polymorphe, Solvate und Hydrate (Pseudopolymorphie), den amorphen Zustand, thermodynamische Beziehungen zwischen Formen (Enantiotropie und Monotropie), die Auswirkungen der Form auf Löslichkeit, Auflösung und Stabilität sowie die wichtigsten Methoden zur Detektion und Charakterisierung von Formen. Es handelt sich um Referenzinhalte und nicht um eine Herstellungs- oder Kontrollspezifikation.

Core questions

• Wie unterscheiden sich verschiedene kristalline Formen desselben Arzneimittels in Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit und Stabilität?
• Was unterscheidet enantiotrope von monotropen polymorphen Systemen?
• Wie werden Polymorphe, Solvate und amorphe Formen detektiert und charakterisiert, und warum müssen sie kontrolliert werden?

Key concepts

• Polymorphe und kristalline Formen
• Solvate und Hydrate (Pseudopolymorphie)
• Amorpher Festkörperzustand
• Gitterenergie und relative Stabilität
• Enantiotropie und Monotropie
• Polymorphe Transformation
• Pulver-Röntgenbeugung und thermische Charakterisierung

Mechanisms

Unterschiedliche Polymorphe entstehen, wenn dieselben Moleküle in verschiedenen Gittern gepackt werden, jedes mit seiner eigenen Gitterenergie. Eine energiereichere (metastabile) Form weist eine schwächere Gitterkohäsion und daher eine größere scheinbare Löslichkeit und schnellere Auflösung auf, neigt aber dazu, sich im Laufe der Zeit in die stabilste Form umzuwandeln, was die Produktleistung verändern kann. Ob zwei Formen reversibel mit der Temperatur (Enantiotropie) oder nur irreversibel unterhalb des Schmelzpunktes (Monotropie) ineinander umgewandelt werden können, bestimmt das Verarbeitungs- und Lagerungsrisiko. Solvate und Hydrate binden Lösungsmittel in das Gitter ein, was wiederum die Löslichkeit und Stabilität verändert, während amorphe Feststoffe keine Fernordnung aufweisen und die höchste Löslichkeit auf Kosten der physikalischen Instabilität bieten. Pulver-Röntgenbeugung, thermische Analyse und Spektroskopie identifizieren und verfolgen diese Formen gemeinsam.

Clinical relevance

Unterschiede in der kristallinen Form können bei schwer löslichen Arzneimitteln klinisch bedeutsame Unterschiede in der Bioverfügbarkeit hervorrufen, und unkontrollierte Formumwandlungen haben in der Vergangenheit vermarktete Produkte beeinträchtigt. Dieser Eintrag beschreibt, wie die Festkörperform das Arzneimittelverhalten zu Referenzzwecken beeinflusst, und ist keine Grundlage für Verschreibungs- oder Therapieentscheidungen.

Evidence & guidelines

Byrn et al. (1995) legten den strategischen, regulatorisch relevanten Ansatz zur Charakterisierung und Kontrolle pharmazeutischer Feststoffformen dar, ein Ansatz, der sich in den ICH-Leitlinien für Spezifikationen neuer Arzneistoffe widerspiegelt. Die biopharmazeutischen Konsequenzen der formabhängigen Löslichkeit knüpfen an den Klassifizierungsrahmen von Amidon et al. (1995) an, und die zugrunde liegenden kristallographischen Prinzipien werden von Bernstein (2002) umfassend behandelt.

History

Das Bewusstsein, dass derselbe Arzneistoff in verschiedenen kristallinen Formen mit unterschiedlicher Leistung existieren kann, wuchs in der zweiten Hälfte des zwanzigsten Jahrhunderts und führte zu einem systematischen Screening von Feststoffformen. Byrn et al. (1995) kodifizierten eine regulatorische Strategie für pharmazeutische Feststoffe, und Bernsteins (2002) Monographie konsolidierte das kristallographische und thermodynamische Verständnis der Polymorphie in Molekülkristallen.

Key figures

• Stephen R. Byrn
• Joel Bernstein

Seminal works

• byrn-1995
• bernstein-2002

Frequently asked questions

Warum beeinflusst die kristalline Form eines Arzneimittels dessen Löslichkeit?

Verschiedene Polymorphe haben unterschiedliche Gitterenergien; eine weniger stabile, energiereichere Form benötigt weniger Energie, um sich aufzulösen, und zeigt daher tendenziell eine höhere scheinbare Löslichkeit und schnellere Auflösung als die stabilste Form.

Was ist der Unterschied zwischen einem Polymorph und einem Solvat?

Ein Polymorph ist eine unterschiedliche Kristallpackung der reinen Arzneimittelmoleküle, während ein Solvat (oder Hydrat, wenn das Lösungsmittel Wasser ist) Lösungsmittelmoleküle in das Kristallgitter einbezieht; Solvate werden manchmal als Pseudopolymorphe bezeichnet.