Chronische Myeloische Leukämie

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine myeloproliferative Neoplasie, die durch das BCR-ABL1-Fusionsgen verursacht wird, die molekulare Konsequenz des Philadelphia-Chromosoms. Sie ist der Prototyp eines Karzinoms, das durch eine einzelne wiederkehrende genetische Läsion definiert ist, und sie verläuft charakteristischerweise von einer indolenten chronischen Phase zu aggressiveren akzelerierten und Blastenphasen, wenn der Klon nicht kontrolliert wird.

Definition

Die chronische myeloische Leukämie ist eine klonale myeloproliferative Neoplasie der hämatopoetischen Stammzelle, definiert durch das BCR-ABL1-Fusionsgen, das aus dem Philadelphia-Chromosom entsteht und eine konstitutiv aktive Tyrosinkinase kodiert, die die Expansion der granulozytären Linie antreibt.

Scope

Dieses Thema behandelt die Biologie und den natürlichen Verlauf der CML: das Philadelphia-Chromosom und die BCR-ABL1-Fusion, die von ihr kodierte konstitutiv aktive Tyrosinkinase, den dreiphasigen klinischen Verlauf und die Rolle des molekularen Monitorings. Es handelt sich um Referenzmaterial zur Krankheit und ihren wissenschaftlichen Grundlagen, nicht um ein Behandlungsprotokoll; spezifische Medikamentenschemata und Dosierungen sind nicht Gegenstand dieser Ausführungen.

Key concepts

• Philadelphia-Chromosom (t(9;22))
• BCR-ABL1-Fusionsgen
• Konstitutiv aktive Tyrosinkinase
• Chronische, akzelerierte und Blastenphasen
• BCR-ABL1-Transkript-Monitoring
• Tyrosinkinase-Inhibition als Konzept der zielgerichteten Therapie
• Zytogenetisches und molekulares Ansprechen

Mechanisms

Eine reziproke Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 erzeugt das Philadelphia-Chromosom und fusioniert die Gene BCR und ABL1. Das resultierende BCR-ABL1-Protein ist eine konstitutiv aktive Tyrosinkinase, die die Proliferation und das Überleben myeloischer Vorläuferzellen unabhängig von normalen Wachstumssignalen antreibt und die expandierte granulozytäre Masse produziert, die die Krankheit charakterisiert. Dieser einzelne, gut definierte molekulare Treiber macht die CML zum Paradigma der zielgerichteten Krebstherapie durch Tyrosinkinase-Inhibition, und der Spiegel des BCR-ABL1-Transkripts liefert einen quantitativen Marker für die Krankheitslast (Rowley, 1973; Hochhaus et al., 2020).

Clinical relevance

Die CML ist ein prägnantes Beispiel dafür, wie die Identifizierung eines spezifischen molekularen Treibers das Verständnis und die Überwachung eines Karzinoms neu gestaltet, und ihr Management wird heute durch eine quantitative molekulare Reaktion geleitet. Dieser Eintrag beschreibt die Krankheit und ihre Biologie auf Referenzniveau und gibt keine individualisierten diagnostischen oder therapeutischen Empfehlungen.

Epidemiology

Die CML ist eine seltene Leukämie bei Erwachsenen, deren Inzidenz mit dem Alter steigt und die eine leichte männliche Prädominanz aufweist; mit einer effektiven Kontrolle des treibenden Klons hat die Prävalenz zugenommen, da betroffene Personen länger leben (Hochhaus et al., 2020).

Evidence & guidelines

Diagnose, Phasendefinition und Ansprechmeilensteine für CML werden durch die WHO-Klassifikation myeloischer Neoplasien und durch Expertenempfehlungen wie die des European LeukemiaNet behandelt, die molekulare und zytogenetische Ansprechkriterien und Überwachungsintervalle definieren (Arber et al., 2016; Hochhaus et al., 2020).

History

Nowell und Hungerford beschrieben 1960 das kleine Markerchromosom – später Philadelphia-Chromosom genannt – bei der chronischen granulozytären Leukämie, und Rowley zeigte 1973, dass es aus einer reziproken Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 resultiert. Die Identifizierung der BCR-ABL1-Fusion und ihrer Kinaseaktivität etablierte die CML anschließend als Modell für die molekular zielgerichtete Therapie (Nowell & Hungerford, 1960; Rowley, 1973).

Key figures

• Janet Rowley
• Peter Nowell
• David Hungerford

Seminal works

• nowell-hungerford-1960
• rowley-1973

Frequently asked questions

Was verursacht die chronische myeloische Leukämie auf molekularer Ebene?

Das BCR-ABL1-Fusionsgen, das durch die Translokation entsteht, die das Philadelphia-Chromosom bildet, kodiert eine konstitutiv aktive Tyrosinkinase, die die unkontrollierte Expansion der myeloischen Linie antreibt.

Welche Phasen hat die CML?

Die CML wird klassisch in drei Phasen beschrieben: eine chronische Phase, eine akzelerierte Phase und eine Blastenphase, wobei die Progression eine zunehmende biologische Aggressivität widerspiegelt, wenn der Klon nicht kontrolliert wird.