Pharmakokinetik und ADME-Eigenschaften
Pharmakokinetik ist die quantitative Untersuchung dessen, was der Körper über die Zeit mit einem Medikament macht, zusammengefasst durch die ADME-Prozesse: Absorption in den systemischen Kreislauf, Verteilung in die Gewebe, Metabolismus (Biotransformation) und Exkretion. In der medizinischen Chemie beschreiben ADME-Eigenschaften, wie die Struktur eines Moleküls dessen Schicksal im Körper bestimmt, und sie werden zusammen mit der Potenz untersucht, da eine Verbindung ihr Ziel in einer adäquaten Konzentration erreichen muss, um nützlich zu sein.
Definition
Pharmakokinetik ist die Beschreibung des zeitlichen Verlaufs der Arzneimittelabsorption, -verteilung, -metabolisierung und -ausscheidung (ADME), typischerweise ausgedrückt durch Parameter wie Clearance, Verteilungsvolumen, Bioverfügbarkeit und Halbwertszeit, die die Dosis mit der Konzentration des Arzneimittels in Plasma und Geweben über die Zeit in Beziehung setzen.
Scope
Dieser Bereich führt den Leser in die vier klassischen ADME-Prozesse und die Parameter ein, die sie zusammenfassen – Bioverfügbarkeit, Verteilungsvolumen, Clearance und Halbwertszeit – sowie dazu, wie diese Eigenschaften in Kandidatenmoleküle integriert werden. Er fasst die Pharmakokinetik als methodisches und physikochemisches Thema in der medizinischen und pharmazeutischen Chemie auf, nicht als klinische Dosierungsanleitung. Eine detaillierte Behandlung jedes Prozesses erfolgt in den Unterthemen.
Sub-topics
Core questions
- Wie bestimmen die Struktur und das physikochemische Profil eines Moleküls dessen Absorption, Verteilung, Metabolismus und Exkretion?
- Welche pharmakokinetischen Parameter fassen die Arzneimitteldisposition zusammen und wie hängen sie miteinander zusammen?
- Wie können ADME-Probleme frühzeitig identifiziert und während des Arzneimitteldesigns optimiert werden?
Key concepts
- Absorption
- Verteilung
- Metabolismus
- Exkretion
- Bioverfügbarkeit
- Clearance
- Verteilungsvolumen
- Halbwertszeit
- Plasmaproteinbindung
- Lipophilie und Permeabilität
Mechanisms
Nach der Verabreichung muss sich ein Medikament auflösen und biologische Membranen durchdringen, um absorbiert zu werden, und sich dann entsprechend seiner Proteinbindung und Lipophilie zwischen Plasma und Geweben verteilen. Enzyme – hauptsächlich hepatische Cytochrom P450 und konjugierende Enzyme – biotransformieren es, und das Ausgangsmedikament sowie seine Metaboliten werden hauptsächlich über Niere und Galle eliminiert. Diese Prozesse werden durch molekulare Eigenschaften wie Größe, Löslichkeit, Lipophilie, Ionisierung und Wasserstoffbrückenkapazität bestimmt, weshalb physikochemische Faustregeln wie die Lipinski-Regel der Fünf als Leitlinien für das Design oraler Medikamente entstanden sind (Lipinski, 2001). Bei vielen vermarkteten Medikamenten umfassen die Dispositionsparameter wie Clearance und Verteilungsvolumen weite, aber charakterisierbare Bereiche (Obach, 2008).
Clinical relevance
ADME-Eigenschaften erklären, warum zwei gleichermaßen potente Moleküle sich im Körper sehr unterschiedlich verhalten können und warum einige Kandidaten trotz starker Zielaktivität scheitern. Das Verständnis der Pharmakokinetik unterstützt die Interpretation von Dosis-Expositions-Beziehungen und das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen auf konzeptioneller Ebene. Dieser Eintrag beschreibt, wie die Arzneimitteldisposition charakterisiert wird, und ist keine Quelle für Dosierungsempfehlungen oder individualisierte Behandlungsratschläge.
Evidence & guidelines
Die ADME-Charakterisierung in der Arzneimittelentwicklung stützt sich auf eine Kombination von In-vitro-Assays (Permeabilität, metabolische Stabilität, Proteinbindung), In-vivo-Studien und zunehmend In-silico-Vorhersagen; Regulierungsbehörden veröffentlichen Leitlinien für Bioverfügbarkeits-, Bioäquivalenz- und Arzneimittelwechselwirkungsstudien, die diese Konzepte operationalisieren. Kompendien menschlicher pharmakokinetischer Parameter liefern Referenzbereiche, die Erwartungen während der Kandidatenauswahl informieren (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).
History
Die Pharmakokinetik entstand im 20. Jahrhundert als mathematische Beschreibung der Arzneimittelkonzentrationen im Körper, formalisiert in Monographien wie Gibaldi und Perrier (1982). Ab den 1990er Jahren verlagerte sich das ADME-Denken stromaufwärts in die frühe Arzneimittelentdeckung: Hohe Ausfallraten, die auf schlechte Pharmakokinetik zurückgeführt wurden, motivierten die strukturbasierte Eigenschaftsoptimierung, veranschaulicht durch Lipinskis Regel der Fünf (2001), und die Integration des ADME-Screenings in die Arbeitsabläufe der medizinischen Chemie.
Key figures
- Christopher Lipinski
- Malcolm Rowland
- Thomas Tozer
- Milo Gibaldi
- R. Scott Obach
Related topics
Seminal works
- lipinski-2001
- gibaldi-perrier-1982
- obach-2008
Frequently asked questions
- Wofür steht ADME?
- ADME steht für Absorption, Distribution, Metabolismus und Exkretion – die vier Prozesse, die zusammen das pharmakokinetische Schicksal eines Medikaments im Körper beschreiben. ADMET fügt Toxizität hinzu.
- Wie unterscheidet sich Pharmakokinetik von Pharmakodynamik?
- Pharmakokinetik beschreibt, was der Körper mit dem Medikament macht (seine Konzentration über die Zeit durch ADME), während Pharmakodynamik beschreibt, was das Medikament mit dem Körper macht (die Beziehung zwischen Konzentration und Wirkung).