تفاعلات المرحلة الأولى

تفاعلات المرحلة الأولى هي المرحلة الأولى من استقلاب الدواء، حيث تقوم الإنزيمات بإدخال أو كشف مجموعة وظيفية تفاعلية على جزيء الدواء من خلال الأكسدة أو الاختزال أو التحلل المائي. هذه التفاعلات، التي تهيمن عليها إنزيمات السيتوكروم P450، تُعد الأدوية المحبة للدهون (lipophilic) للإزالة ويمكن أن تنتج مستقلبات غير نشطة، أو مستقلبات نشطة، أو أحيانًا أنواعًا تفاعلية.

Definition

تفاعلات المرحلة الأولى هي تفاعلات وظيفية لاستقلاب الدواء حيث تقوم الأكسدة أو الاختزال أو التحلل المائي بإدخال أو كشف مجموعة وظيفية قطبية (مثل مجموعة الهيدروكسيل أو الأمينو أو الكربوكسيل) على الدواء، عادةً كخطوة أولية نحو الاقتران والإفراز.

Scope

يغطي هذا الموضوع كيمياء وإنزيمات استقلاب المرحلة الأولى (الوظائفية) - الأكسدة، والاختزال، والتحلل المائي - وعائلات الإنزيمات التي تقوم بذلك، وعواقبها بما في ذلك التنشيط الحيوي وتكوين المستقلبات التفاعلية. إنه وصف مرجعي للآليات ولا يقدم إرشادات سريرية أو جرعات.

Core questions

• ما هي التحولات الكيميائية التي تحدد استقلاب المرحلة الأولى، وما هي الإنزيمات التي تقوم بها؟
• كيف يمكن لتفاعلات المرحلة الأولى أن تحول الدواء إلى مستقلب نشط أو تفاعلي؟
• كيف يؤثر التباين الجيني في إنزيمات المرحلة الأولى على إزالة الدواء؟

Key concepts

• الوظائفية (الأكسدة، الاختزال، التحلل المائي)
• الأكسدة بوساطة السيتوكروم P450
• إنزيمات المرحلة الأولى غير التابعة لـ CYP (أحادي الأوكسيجيناز الفلافيني، الإستراز، إيبوكسيد هيدرولاز)
• المستقلبات النشطة وغير النشطة
• التنشيط الحيوي والمستقلبات التفاعلية
• تنشيط الدواء الأولي

Mechanisms

في استقلاب المرحلة الأولى، تقوم الإنزيمات بإضافة أو كشف مجموعة وظيفية قطبية على الدواء. الأكسدة، التي تتم بشكل رئيسي بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450، هي المسار الأكثر شيوعًا وتشمل الهيدروكسيل، وإزالة الألكيل، والتفاعلات ذات الصلة؛ بينما يتعامل الاختزال والتحلل المائي (الأخير بواسطة الإستراز والأميداز) مع ركائز أخرى (Wilkinson, 2005). قد يكون المستقلب الناتج غير نشط دوائيًا، أو قد يحتفظ بالنشاط أو يكتسبه (كما هو الحال عندما يتم تنشيط دواء أولي)، أو في بعض الحالات، قد يكون نوعًا كيميائيًا تفاعليًا قادرًا على الارتباط بالجزيئات الخلوية الكبيرة - وهي عملية التنشيط الحيوي التي يمكن أن تساهم في السمية الناجمة عن الأدوية (Park et al., 2005). نظرًا لأن إنزيمات المرحلة الأولى، وخاصة CYPs، متغيرة وراثيًا، فإن معدل وتوازن هذه التحولات يختلف بين الأفراد (Ingelman-Sundberg, 2004).

Clinical relevance

يحدد استقلاب المرحلة الأولى ما إذا كان الدواء غير نشط أو نشط أو يتحول إلى مستقلب قد يكون ضارًا، مما يساعد في تفسير الاختلافات في الفعالية وفي بعض التفاعلات الضارة. يصف هذا المدخل تلك الآليات كمرجع وليس أساسًا لقرارات الجرعات الفردية أو العلاج.

History

تم توضيح تقسيم استقلاب الدواء إلى خطوة وظيفية وخطوة اقتران لاحقة - والتي أُطلق عليها لاحقًا المرحلة الأولى والمرحلة الثانية - بواسطة ر. ت. ويليامز في منتصف القرن العشرين ولا يزال الإطار التنظيمي للمجال. وقد أدى التحديد اللاحق لإنزيمات السيتوكروم P450 كأكسيدازات رئيسية في المرحلة الأولى، والتعرف على التنشيط الحيوي كآلية سمية، إلى تحسين هذه الصورة (Wilkinson, 2005; Park et al., 2005).

Key figures

• Grant Wilkinson
• Magnus Ingelman-Sundberg
• B. Kevin Park
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• wilkinson-2005
• park-2005

Frequently asked questions

ما الفرق بين استقلاب المرحلة الأولى والمرحلة الثانية؟

تضيف تفاعلات المرحلة الأولى أو تكشف مجموعة وظيفية من خلال الأكسدة أو الاختزال أو التحلل المائي، بينما تقوم تفاعلات المرحلة الثانية بربط جزيء داخلي أكبر (اقتران) لجعل المركب أكثر قابلية للذوبان في الماء؛ غالبًا ما تسبق المرحلة الأولى المرحلة الثانية ولكن يمكن أن تحدث الاثنتان بشكل مستقل أيضًا.

هل يمكن لتفاعل المرحلة الأولى أن يجعل الدواء أكثر خطورة؟

أحيانًا - يمكن لاستقلاب المرحلة الأولى أن يحول الدواء إلى مستقلب تفاعلي كيميائي (تنشيط حيوي)، والذي يساهم في بعض الحالات في سمية الأنسجة مثل إصابة الكبد الناجمة عن الأدوية.