عائلة السيتوكروم P450 الفائقة

تُعد عائلة السيتوكروم P450 (CYP) الفائقة عائلة كبيرة من الإنزيمات المحتوية على الهيم، والتي تقوم بمعظم الأيض التأكسدي للأدوية في جسم الإنسان. عدد قليل من أعضائها، خاصة CYP3A4 وCYP2D6 وCYP2C9 وCYP2C19، مسؤول عن استقلاب حصة كبيرة من الأدوية المستخدمة سريريًا، ويُعد التباين الموروث في جيناتها سببًا رئيسيًا للاختلافات في الاستجابة الدوائية.

Definition

تتألف عائلة السيتوكروم P450 الفائقة من إنزيمات أحادية الأوكسيجيناز المحتوية على الهيم-ثيولات التي تحفز أكسدة مجموعة واسعة من المركبات الداخلية والخارجية، وفي علم الأدوية تتوسط الأيض التأكسدي الرئيسي للمرحلة الأولى من الأدوية.

Scope

يغطي هذا الموضوع بنية ودور السيتوكروم P450 التحفيزي في أكسدة الأدوية، والعائلات الرئيسية لإنزيمات CYP المستقلبة للأدوية وركائزها، والتعدد الشكلي الجيني الذي يحدد أنماط الأيض الظاهرية (ضعيف، متوسط، طبيعي، وسريع جدًا). يتعامل هذا الموضوع مع العائلة الفائقة كموضوع مرجعي في علم الجينوم الدوائي ولا يقدم تعليمات وصفية.

Core questions

• ما هي إنزيمات السيتوكروم P450 التي تستقلب دواءً معينًا؟
• كيف تغير المتغيرات الجينية في جينات CYP نشاط الإنزيم والنمط الظاهري للمستقلب؟
• كيف تساهم إنزيمات CYP في التفاعلات الدوائية من خلال التحفيز والتثبيط؟

Key concepts

• تحفيز أحادي الأوكسيجيناز الهيم-ثيولات
• الأيزوفورمات الرئيسية المستقلبة للأدوية (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
• تسمية الأليل النجمية (*)
• الأنماط الظاهرية للمستقلب: ضعيف، متوسط، طبيعي، سريع جدًا
• علاقات الركيزة والمثبط والمحفز
• ترجمة النمط الجيني إلى النمط الظاهري

Mechanisms

تستخدم إنزيمات السيتوكروم P450 مركز حديد الهيم والأكسجين الجزيئي، مع إمداد الإلكترونات بواسطة NADPH عبر مختزلة P450، لإدخال ذرة أكسجين في الركيزة - عادةً ما تكون هيدروكسيلية أو أكسدة ذات صلة. يحول هذا الأدوية المحبة للدهون إلى مستقلبات أكثر قطبية يمكن أن تخضع لمزيد من الاقتران أو الإفراز (Wilkinson, 2005). الجينات المشفرة لهذه الإنزيمات متعددة الأشكال للغاية: يمكن للأليلات المتغيرة (المسماة بتسمية النجمة) أن تلغي، تقلل، تزيد، أو تضاعف نشاط الإنزيم، مما ينتج عنه طيف من الأيضين الضعفاء، المتوسطين، الطبيعيين، والسريعين جدًا. CYP2D6 هو مثال مدروس جيدًا تتراوح فيه متغيرات عدد النسخ والتسلسل على هذا النطاق بأكمله (Ingelman-Sundberg, 2004). نظرًا لأن عددًا قليلاً من إنزيمات CYP يتعامل مع جزء كبير من الأدوية، غالبًا ما يكون نفس الأيزوفورم مسارًا مشتركًا للعديد من الأدوية، وهو ما يكمن وراء العديد من التفاعلات الأيضية بين الأدوية (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

يساعد النمط الجيني لـ CYP في تفسير سبب تعرض المرضى الذين يتلقون نفس الدواء لتعرضات وتأثيرات مختلفة جدًا، ويتم دمج الاختبارات الجينومية الدوائية القائمة على CYP في الأطر المنشورة الموجهة بالنمط الجيني لعدة فئات من الأدوية (Hicks et al., 2017). يشرح هذا المدخل الآلية الأساسية للرجوع إليها؛ يتم تحديد الجرعات المحددة من قبل الأطباء باستخدام الإرشادات الحالية وهي خارج نطاق هذا الموضوع.

Epidemiology

تُعد الأليلات المتغيرة لـ CYP شائعة وتختلف تردداتها بشكل كبير عبر المجموعات السكانية؛ على سبيل المثال، تختلف نسبة الأيضين الضعفاء والسريعين جدًا لـ CYP2D6 حسب الأصل العرقي، مما يساهم في الاختلافات السكانية في الاستجابة الدوائية (Ingelman-Sundberg, 2004).

History

سُمي السيتوكروم P450 بهذا الاسم نسبةً إلى ذروة الامتصاص المميزة عند 450 نانومتر لشكله المختزل المرتبط بأول أكسيد الكربون، والتي لوحظت في أوائل الستينيات. شهدت العقود اللاحقة استنساخ وتوصيف وظيفي لجينات CYP البشرية واكتشاف أن التعدد الشكلي مثل ذلك الموجود في CYP2D6 يفسر الاختلافات الموروثة في أكسدة الأدوية، وهو عمل تم تجميعه في مراجعات علم الجينوم الدوائي لـ Wilkinson (2005)، Ingelman-Sundberg (2004)، و Evans و McLeod (2003).

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• wilkinson-2005
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

لماذا تُعد قلة من إنزيمات السيتوكروم P450 مهمة جدًا لاستقلاب الأدوية؟

يُؤكسد عدد قليل من أيزوفورمات CYP - خاصة CYP3A4 وCYP2D6 وCYP2C9 وCYP2C19 - نسبة كبيرة من الأدوية الشائعة الاستخدام، لذا فإن التباين أو التفاعلات التي تؤثر على هذه الإنزيمات يمكن أن تؤثر على العديد من الأدوية في وقت واحد.

ما هو النمط الظاهري للمستقلب؟

هو تصنيف (مستقلب ضعيف، متوسط، طبيعي، أو سريع جدًا) يلخص مدى نشاط إنزيم CYP الوظيفي لدى الشخص، بناءً على مجموعة الأليلات المتغيرة التي يحملها.