الأيض من المرحلة الأولى (الأكسدة، الاختزال، التحلل المائي)

يشمل الأيض من المرحلة الأولى تفاعلات الأيض الحيوي التي تُدخل أو تكشف مجموعة وظيفية قطبية على جزيء الدواء — الأكسدة، والاختزال، والتحلل المائي. هذه التفاعلات، التي تهيمن عليها إنزيمات السيتوكروم P450، إما أن تُعد المركب للاقتران في المرحلة الثانية أو تنتج مباشرة مستقلبًا أكثر قابلية للذوبان في الماء (وأحيانًا أكثر تفاعلية).

Definition

الأيض من المرحلة الأولى هو مجموعة تفاعلات التحول الحيوي التي تُضفي وظائف على الدواء — بإضافة أو كشف مجموعة تفاعلية من خلال الأكسدة، أو الاختزال، أو التحلل المائي — مما ينتج عادةً مستقلبًا أكثر قطبية أو ركيزة للاقتران اللاحق في المرحلة الثانية.

Scope

يغطي هذا الموضوع الأنواع الثلاثة لتفاعلات المرحلة الأولى، وأنظمة الإنزيمات التي تقوم بها، وعواقب الوظائفية على التصفية، ونشاط المستقلبات، وتكوين المستقلبات التفاعلية. وهو ذو طبيعة تعليمية ولا يقدم أي إرشادات للجرعات.

Core questions

• ما الذي يميز الأكسدة والاختزال والتحلل المائي كتفاعلات للمرحلة الأولى؟
• ما هي الإنزيمات التي تحفز الأكسدة الرئيسية في المرحلة الأولى؟
• كيف تُعد الوظائفية الدواء للاقتران في المرحلة الثانية؟
• متى تُولد تفاعلات المرحلة الأولى مستقلبات نشطة أو تفاعلية؟

Key concepts

• تفاعلات الوظائفية
• الأكسدة (بواسطة السيتوكروم P450)
• الاختزال
• التحلل المائي (الإسترازات، الأميدازات، إيبوكسيد هيدرولاز)
• المستقلبات التفاعلية والنشطة
• إنزيمات الأكسجين الأحادية المحتوية على الفلافين
• تعرض الركيزة للمجموعات القطبية للاقتران

Mechanisms

تؤثر تفاعلات المرحلة الأولى على جزيء الدواء نفسه لإنشاء أو كشف مجموعة وظيفية. تُعد الأكسدة الأكثر عددًا وتُنفذ بشكل رئيسي بواسطة عائلة السيتوكروم P450 الفائقة، مع مساهمات من إنزيمات الأكسجين الأحادية المحتوية على الفلافين وغيرها من الأوكسيدازات؛ هذه التفاعلات تُضيف مجموعة الهيدروكسيل إلى ذرات الكربون، وتُزيل مجموعات الألكيل من الذرات غير المتجانسة، وتُؤكسد النيتروجين أو الكبريت (Guengerich, 2007). تُكمل الاختزالات (على سبيل المثال لمجموعات الآزو، النيترو، أو الكربونيل) والتحللات المائية (للإسترات والأميدات بواسطة الإسترازات والأميدازات، أو للإيبوكسيدات بواسطة إيبوكسيد هيدرولاز) هذه المجموعة. تزيد المجموعة المُدخلة حديثًا من القطبية وتوفر مقبضًا كيميائيًا للاقتران في المرحلة الثانية. نظرًا لأن الأكسدة يمكن أن تُولد مركبات وسيطة إلكتروفيلية، فإن الأيض من المرحلة الأولى هو أيضًا الخطوة التي قد تنشأ فيها المستقلبات التفاعلية المتورطة في السمية (Guengerich, 2007). تُعد القدرة الكلية لهذه الإنزيمات، وخاصة P450s، محددًا رئيسيًا للتصفية الأيضية والتباين بين المرضى في التعرض (Wilkinson, 2005; Zanger & Schwab, 2013).

Clinical relevance

تُساهم قدرة المرحلة الأولى، وتعديلها عن طريق تحفيز الإنزيمات وتثبيطها والتباين الوراثي، في الاختلافات في التعرض للأدوية بين الأفراد وفي السمية المرتبطة بالمستقلبات التفاعلية. يصف هذا المدخل الكيمياء والإنزيمات كمادة مرجعية؛ وهو ليس أساسًا لاتخاذ قرارات الجرعات الفردية أو التفاعلات.

Evidence & guidelines

تُوثق كيمياء التفاعل والدور المهيمن للسيتوكروم P450 في الوظائفية التأكسدية في مراجعات شاملة (Guengerich, 2007; Zanger & Schwab, 2013)، ويُلخص الارتباط بين القدرة الأيضية للمرحلة الأولى والتباين في الاستجابة الدوائية في مراجعات سريرية رئيسية (Wilkinson, 2005) ونصوص قياسية (Rowland & Tozer, 2011).

History

أدى الاعتراف بأن أكسدة الدواء تُحفز بواسطة بروتين هيمي ذي امتصاص مميز عند 450 نانومتر إلى ترسيخ السيتوكروم P450 كنظام الإنزيم المركزي للمرحلة الأولى في أواخر القرن العشرين. أصبح المخطط ذو المرحلتين — الوظائفية متبوعة بالاقتران — الإطار القياسي لوصف التحول الحيوي، مع التركيز في الأعمال اللاحقة على كل من تنوع تفاعلات P450 ودورها في توليد المستقلبات التفاعلية (Guengerich, 2007).

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2007
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

ما الفرق بين الأيض من المرحلة الأولى والأيض من المرحلة الثانية؟

تُضفي تفاعلات المرحلة الأولى وظائف على الدواء — بإضافة أو كشف مجموعة تفاعلية من خلال الأكسدة، أو الاختزال، أو التحلل المائي — بينما تُقترن تفاعلات المرحلة الثانية الدواء أو ناتجه من المرحلة الأولى بجزيء داخلي. غالبًا ما تسبق المرحلة الأولى المرحلة الثانية، ولكن ليس دائمًا.

هل تفاعلات المرحلة الأولى دائمًا تُعطل الدواء؟

لا. يمكن أن تُنتج الوظائفية مستقلبات نشطة دوائيًا، أو غير نشطة، أو تفاعلية كيميائيًا؛ وتعتمد الأدوية الأولية بشكل خاص على تفاعلات المرحلة الأولى (أو المرحلة الثانية) لتوليد شكلها النشط.