الأيض والتحول الحيوي

أيض الدواء، أو التحول الحيوي، هو التحويل الأنزيمي للدواء إلى أنواع كيميائية أخرى — عادةً مستقلبات أكثر قابلية للذوبان في الماء يسهل إفرازها. يُقسم تقليديًا إلى تفاعلات المرحلة الأولى (Phase I)، التي تُدخل أو تكشف مجموعات وظيفية، وتفاعلات المرحلة الثانية (Phase II)، التي تُقرن الدواء أو ناتج المرحلة الأولى منه بجزيء داخلي المنشأ.

Definition

التحول الحيوي هو التعديل الكيميائي المحفز بالإنزيم للدواء داخل الجسم، والذي يحول عادةً المركبات المحبة للدهون إلى مستقلبات أكثر قطبية يمكن التخلص منها؛ ويشمل تفاعلات المرحلة الأولى (الأكسدة، الاختزال، التحلل المائي) والمرحلة الثانية (الاقتران).

Scope

يغطي هذا الموضوع التحول الأنزيمي للأدوية، وعائلات تفاعلات المرحلة الأولى والمرحلة الثانية، والدور المركزي لنظام السيتوكروم P450 في الأيض الكبدي، وعواقب الأيض على التصفية والتفاعلات الدوائية. يتعامل مع الأيض كمحدد للتصرف الدوائي؛ وهو ذو طبيعة تعليمية ولا يقدم أي نصائح فردية للجرعات.

Core questions

• ما هي أنظمة الإنزيمات التي تقوم بتفاعلات المرحلة الأولى والمرحلة الثانية الرئيسية؟
• كيف يتحكم نشاط السيتوكروم P450 في التصفية الأيضية للعديد من الأدوية؟
• لماذا يزيد الأيض عادةً من قابلية المركب للذوبان في الماء ويساعد على إفرازه؟
• كيف يؤدي تحفيز الإنزيمات وتثبيطها إلى تفاعلات دوائية ذات أهمية سريرية؟

Key concepts

• تفاعلات المرحلة الأولى (الأكسدة، الاختزال، التحلل المائي)
• تفاعلات المرحلة الثانية (الاقتران)
• نظام إنزيم السيتوكروم P450 (CYP)
• الأيض الكبدي وتأثير المرور الأول
• تحفيز الإنزيمات وتثبيطها
• المستقلبات النشطة والمتفاعلة
• تنشيط الأدوية الأولية (Prodrug activation)
• التفاعلات الدوائية الأيضية

Mechanisms

تُحفز معظم عمليات أيض الأدوية بواسطة الإنزيمات الكبدية. تُدخل تفاعلات المرحلة الأولى — وهي في الغالب أكسدة تُنفذ بواسطة عائلة السيتوكروم P450 الفائقة — أو تكشف مجموعات وظيفية قطبية، بينما تُقرن تفاعلات المرحلة الثانية الدواء أو مستقلبه بمجموعات مثل حمض الغلوكورونيك أو الكبريتات، مما يزيد من قابلية الذوبان في الماء للإفراز (Guengerich, 2001). تحدد قدرة هذه الإنزيمات، جنبًا إلى جنب مع تدفق الدم الكبدي، التصفية الكبدية للدواء: بالنسبة للأدوية ذات الاستخلاص العالي، تكون التصفية محدودة بالتدفق، بينما بالنسبة للأدوية ذات الاستخلاص المنخفض، فإنها تخضع لنشاط الإنزيم والارتباط بالبروتين (Wilkinson & Shand, 1975). نظرًا لأن إنزيمات P450 يمكن تحفيزها أو تثبيطها بواسطة مركبات تُعطى بشكل مشترك، فإن الأيض هو موقع رئيسي للتفاعلات الدوائية، وتُستخدم البيانات المخبرية (in vitro) لتوقع مثل هذه التفاعلات مسبقًا (Wienkers & Heath, 2005). الأيض ليس دائمًا معطِّلًا: فبعض المستقلبات نشطة دوائيًا، وتعتمد الأدوية الأولية (prodrugs) على الأيض لتنشيطها.

Clinical relevance

تفسر القدرة الأيضية، وتحفيز الإنزيمات وتثبيطها، والتنوع الجيني في الإنزيمات الأيضية الكثير من التباين في التعرض للدواء بين الأفراد، وتقف وراء العديد من التفاعلات الدوائية. يصف هذا المدخل تلك الآليات كخلفية لفهم التفاعل والتباين؛ ولا يقدم تعليمات للجرعات أو إدارة التفاعلات لأي مريض.

Evidence & guidelines

تستند الإرشادات التنظيمية بشأن تقييم التفاعلات الدوائية إلى إطار عمل السيتوكروم P450 وعلى مبدأ إسقاط التفاعلات الحيوية (in vivo) من بيانات الإنزيمات المخبرية (in vitro) (Wienkers & Heath, 2005). تُوثق كيمياء التفاعل والنموذج الفسيولوجي للتصفية الكبدية في مراجعات شاملة (Guengerich, 2001; Wilkinson & Shand, 1975) ونصوص قياسية (Rowland & Tozer, 2011).

History

تم تحديد نظام السيتوكروم P450 كمحرك لأيض الأدوية التأكسدي في النصف الثاني من القرن العشرين، وتم توضيح النموذج الفسيولوجي الذي يربط التصفية الكبدية بتدفق الدم في العضو والنشاط الأنزيمي الجوهري في عام 1975 (Wilkinson & Shand). أدى التوصيف اللاحق لتنوع تفاعلات P450 (Guengerich, 2001) وتوقع التفاعل المخبري-الحيوي (in vitro–in vivo) (Wienkers & Heath, 2005) إلى توسيع المجال نحو التقييم المستقبلي الروتيني للتفاعلات الأيضية.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-shand-1975
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

ما الفرق بين أيض المرحلة الأولى والمرحلة الثانية؟

تُدخل تفاعلات المرحلة الأولى (الأكسدة، الاختزال، التحلل المائي) أو تكشف مجموعة وظيفية تفاعلية، غالبًا عبر إنزيمات السيتوكروم P450. تُقرن تفاعلات المرحلة الثانية الدواء أو ناتج المرحلة الأولى منه بجزيء داخلي المنشأ، مما ينتج عنه عمومًا مركب أكثر قابلية للذوبان في الماء ويسهل إفرازه.

لماذا يعتبر نظام السيتوكروم P450 مهمًا جدًا في أيض الأدوية؟

تحفز عائلة السيتوكروم P450 الفائقة غالبية تفاعلات الأكسدة في المرحلة الأولى للأدوية المستخدمة سريريًا. نظرًا لأن هذه الإنزيمات يمكن تحفيزها أو تثبيطها بواسطة مركبات أخرى، فهي مصدر رئيسي للتفاعلات الدوائية الأيضية وللتباين بين الأفراد في التعرض للدواء.