إنزيمات الاقتران من المرحلة الثانية

تقوم إنزيمات الاقتران من المرحلة الثانية بربط مجموعة كيميائية داخلية المنشأ - مثل حمض الغلوكورونيك، أو الكبريتات، أو الغلوتاثيون، أو مجموعة الأسيتيل - بدواء أو مستقلبه من المرحلة الأولى، مما يجعله أكثر قابلية للذوبان في الماء وأسهل في الإفراز. تُعد هذه الإنزيمات الناقلة، بما في ذلك إنزيمات UDP-غلوكورونوسيل ترانسفيراز، وسلفوترانسفيراز، وغلوتاثيون S-ترانسفيراز، وN-أسيتيل ترانسفيراز، وثيوبيورين S-ميثيل ترانسفيراز، جزءًا مهمًا ومتغيرًا وراثيًا من عملية استقلاب الأدوية.

Definition

إنزيمات الاقتران من المرحلة الثانية هي إنزيمات ناقلة تربط بشكل تساهمي جزءًا داخلي المنشأ (مثل حمض الغلوكورونيك، أو الكبريتات، أو الغلوتاثيون، أو مجموعة أسيتيل، أو مجموعة ميثيل) بدواء أو مستقلبه، مما يزيد عادةً من قابلية الذوبان في الماء ويعزز التخلص منه.

Scope

يغطي هذا الموضوع عائلات الإنزيمات الرئيسية للمرحلة الثانية (الاقتران)، وتفاعلات الاقتران التي تحفزها، والعواقب الدوائية الجينية لتنوعها الوراثي. إنه وصف مرجعي للآليات ولا يقدم تعليمات للجرعات أو العلاج.

Core questions

• ما هي تفاعلات الاقتران وعائلات الإنزيمات التي تشكل استقلاب المرحلة الثانية؟
• كيف يؤثر التباين الوراثي في إنزيمات الاقتران على التخلص من الأدوية وسميتها؟
• متى يؤدي الاقتران إلى تعطيل الدواء مقابل تغيير تصرفه بطرق أخرى؟

Key concepts

• الغلوكورونيد (UDP-غلوكورونوسيل ترانسفيراز، UGTs)
• السلفنة (سلفوترانسفيراز، SULTs)
• اقتران الغلوتاثيون (غلوتاثيون S-ترانسفيراز، GSTs)
• الأسيتيل (N-أسيتيل ترانسفيراز، NAT1/NAT2)
• الميثيل (على سبيل المثال، ثيوبيورين S-ميثيل ترانسفيراز، TPMT)
• النقل المعتمد على العامل المساعد لمجموعة داخلية المنشأ
• تعدد الأشكال الوراثي ونقص الإنزيم

Mechanisms

تحفز إنزيمات المرحلة الثانية نقل مجموعة داخلية المنشأ من عامل مساعد إلى مجموعة وظيفية على الدواء أو مستقلبه من المرحلة الأولى. يتم الغلوكورونيد، وهو المسار الأبرز، بواسطة إنزيمات UDP-غلوكورونوسيل ترانسفيراز باستخدام حمض UDP-غلوكورونيك؛ وتشمل المسارات الأخرى السلفنة، واقتران الغلوتاثيون، والأسيتيل، والميثيل (Tukey & Strassburg, 2000). تزيد المجموعة المضافة عادةً من قابلية الذوبان في الماء وتلغي النشاط الدوائي، مما يسهل الإفراز الصفراوي أو الكلوي (Wilkinson, 2005). العديد من هذه الإنزيمات متعددة الأشكال بشكل ملحوظ، لذا فإن النقص الوراثي أو انخفاض النشاط يمكن أن يبطئ التخلص ويزيد التعرض - ومن الأمثلة الدوائية الجينية الكلاسيكية انخفاض نشاط ثيوبيورين S-ميثيل ترانسفيراز الذي يؤثر على معالجة الثيوبيورين (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

يفسر التباين في اقتران المرحلة الثانية جزءًا من الاختلاف بين الأفراد في التعرض للأدوية، وبالنسبة لبعض الأدوية، خطر التراكم عندما يكون إنزيم الاقتران ناقصًا. يصف هذا المدخل تلك الآليات كمادة مرجعية وليس أساسًا لقرارات الجرعات الفردية أو العلاج.

Epidemiology

تختلف النواقص الوراثية في إنزيمات المرحلة الثانية في تواترها عبر السكان؛ على سبيل المثال، تختلف نسب الأسيتيل البطيء والسريع (التي تعكس تباين NAT2) وحاملي ثيوبيورين S-ميثيل ترانسفيراز ذوي النشاط المنخفض حسب الأصل، مما يساهم في الاختلافات السكانية في معالجة الأدوية (Evans & McLeod, 2003).

History

تم التعرف على الاقتران باعتباره المرحلة الثانية من مرحلتي استقلاب الأدوية لـ R. T. Williams، وتم استنساخ وتوصيف عائلات الإنزيمات الناقلة الفردية تدريجيًا خلال أواخر القرن العشرين. أدت الاكتشافات الدوائية الجينية - ولا سيما تعدد أشكال الأسيتيل ونقص ثيوبيورين S-ميثيل ترانسفيراز - إلى ترسيخ إنزيمات المرحلة الثانية كمصدر للتنوع الوراثي ذي الأهمية السريرية، مع مراجعة إنزيمات UDP-غلوكورونوسيل ترانسفيراز بالتفصيل بواسطة Tukey و Strassburg (2000).

Key figures

• Robert Tukey
• Christian Strassburg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

ماذا يفعل الاقتران بالدواء؟

يربط مجموعة كيميائية داخلية المنشأ بالدواء أو مستقلبه، مما يجعل الجزيء عادةً أكثر قابلية للذوبان في الماء وغير نشط دوائيًا حتى يتمكن الجسم من إفرازه بسهولة أكبر.

لماذا يعتبر نقص إنزيم المرحلة الثانية مهمًا؟

إذا كان إنزيم الاقتران لديه نشاط منخفض أو غائب بسبب التباين الوراثي، فقد يتم التخلص من الدواء الذي يعتمد على هذا الإنزيم بشكل أبطأ ويتراكم، مما قد يزيد من خطر الآثار المرتبطة بالجرعة للأدوية المتأثرة.