الإنزيمات والناقلات المستقلِبة للأدوية
الإنزيمات والناقلات المستقلِبة للأدوية هي أنظمة بروتينية تحدد كيفية معالجة الجسم للأدوية: فالإنزيمات تعدل الأدوية كيميائيًا بحيث يمكن التخلص منها، بينما تنقل الناقلات الأدوية ومستقلباتها عبر أغشية الخلايا. نظرًا لأن الجينات التي تشفر هذه البروتينات شديدة التباين بين الأفراد، فإنها تمثل اهتمامًا رئيسيًا لعلم الجينوم الدوائي ومصدرًا رئيسيًا للاختلافات في الاستجابة الدوائية.
Definition
الإنزيمات والناقلات المستقلِبة للأدوية هي، على التوالي، الإنزيمات التي تحفز التحول الكيميائي (التحول الحيوي) للأدوية والمواد الغريبة الأخرى إلى أشكال يسهل إفرازها، والبروتينات الغشائية التي تنقل الأدوية إلى الخلايا وخارجها، وتحدد معًا امتصاص الأدوية وتوزيعها وأيضها وإزالتها.
Scope
يوجه هذا المجال القارئ إلى الإنزيمات التي تقوم بالتحول الحيوي للأدوية (خاصة إنزيمات السيتوكروم P450 المؤكسدة والإنزيمات المقترنة لعملية الأيض في المرحلة الثانية) وإلى الناقلات الغشائية التي تتحكم في امتصاص الأدوية وإخراجها. ويحدد كيف تتضافر الاختلافات الجينية، وتحفيز الإنزيمات، وتثبيط الإنزيمات لتشكيل تصرف الدواء. إنه نظرة عامة مرجعية للآليات، وليس دليلاً للوصفات الطبية.
Sub-topics
Core questions
- ما هي الإنزيمات والناقلات التي تتعامل مع دواء معين، وكيف تغير متغيراتها الجينية تصرفه؟
- كيف تتضافر تفاعلات المرحلة الأولى والمرحلة الثانية والنقل الغشائي لتحديد إزالة الدواء؟
- كيف يؤدي تحفيز الإنزيمات وتثبيطها إلى تفاعلات دوائية ذات صلة سريرية؟
Key concepts
- التحول الحيوي (الأيض في المرحلة الأولى والمرحلة الثانية)
- نظام إنزيم السيتوكروم P450
- ناقلات امتصاص وإخراج الأدوية
- التعدد الشكلي الجيني والنمط الظاهري للمستقلب
- تحفيز وتثبيط الإنزيمات
- الأيض الأولي والإزالة
- الامتصاص والتوزيع والأيض والإزالة (ADME)
Mechanisms
يتشكل تصرف الدواء بفعل منسق للإنزيمات والناقلات. تُدخل تفاعلات المرحلة الأولى، التي تهيمن عليها إنزيمات السيتوكروم P450، أو تكشف مجموعات وظيفية من خلال الأكسدة أو الاختزال أو التحلل المائي؛ ثم تقوم تفاعلات المرحلة الثانية بربط الدواء أو مستقلبه بجزيئات داخلية لزيادة قابلية الذوبان في الماء وتعزيز الإفراز (Wilkinson, 2005). بالتوازي، تتحكم الناقلات الغشائية في كمية الدواء التي تدخل الخلايا والأنسجة ومدى سرعة ضخها هي ومستقلباتها خارجًا، مما يؤثر على الامتصاص والتعرض النسيجي والإزالة (International Transporter Consortium, 2010). يؤدي التباين الموروث في الجينات التي تشفر هذه البروتينات إلى تغيير كميتها أو نشاطها، بحيث يختلف الأفراد بشكل متوقع في كيفية استقلابهم ونقلهم لنفس الدواء (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003).
Clinical relevance
يُفسر فهم أنظمة الإنزيمات والناقلات هذه الكثير من التباين بين الأفراد في الاستجابة الدوائية وفي القابلية للتفاعلات الدوائية، ويوفر الأساس الميكانيكي للاختبارات الجينومية الدوائية. يصف هذا المدخل كيفية عمل هذه الأنظمة كمرجع لتفسير هذا التباين؛ ولا يقدم قواعد جرعات أو توصيات علاجية فردية.
Epidemiology
تنتشر الأليلات المتغيرة التي تؤثر على استقلاب الأدوية ونقلها على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم، وتختلف تردداتها بشكل ملحوظ عبر المجموعات السكانية السلفية، وهو أحد الأسباب التي تجعل الاستجابة الدوائية تختلف بين المجموعات. توثق الأدبيات الجينومية الدوائية أن جزءًا كبيرًا من الأدوية المستخدمة على نطاق واسع يتم التعامل معه بواسطة عدد قليل من الإنزيمات والناقلات شديدة التعددية الشكل (Evans & McLeod, 2003).
History
نما الاعتراف بأن الاختلافات الموروثة تشكل الاستجابة الدوائية من علم الوراثة الدوائية في منتصف القرن العشرين، وتسارع مع استنساخ وتوصيف الجينات التي تشفر الإنزيمات والناقلات الفردية. أعادت المراجعات البارزة التي قام بها إيفانز ورلينج (1999) وإيفانز وماكليود (2003) صياغة هذا العمل كعلم الجينوم الدوائي، بينما قام ويلكنسون (2005) بتجميع الأساس الأيضي للتباين بين الأفراد، وعزز الاتحاد الدولي للناقلات (2010) الأهمية الموازية للناقلات الغشائية.
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Grant Wilkinson
- Howard McLeod
Related topics
Seminal works
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wilkinson-2005
- itc-2010
Frequently asked questions
- ما الفرق بين الإنزيمات المستقلِبة للأدوية وناقلات الأدوية؟
- تغير الإنزيمات الدواء كيميائيًا بحيث يمكن تكسيره والتخلص منه، بينما تنقل الناقلات الدواء ومستقلباته فيزيائيًا عبر أغشية الخلايا إلى الخلايا وخارجها؛ وكلاهما يحدد معًا كيفية تعامل الجسم مع الدواء.
- لماذا تهم هذه الأنظمة في الاختلافات في الاستجابة الدوائية؟
- تختلف الجينات التي تشفر هذه الإنزيمات والناقلات بشكل كبير بين الأشخاص، لذلك يمكن للأفراد استقلاب أو نقل نفس الدواء بمعدلات مختلفة جدًا، مما يساهم في الاختلافات في التأثير وفي خطر التفاعلات الدوائية.