أنواع المستقبلات وإشارات البروتين G

تندرج مستقبلات الأدوية ضمن عدد قليل من العائلات الكبرى الهيكلية والوظيفية، ولكل منها نمط مميز لنقل الإشارة. تُعد عائلة المستقبلات المقترنة بالبروتين G (GPCR) الأكبر والأكثر استهدافًا بالأدوية، حيث تربط بنيتها ذات السبع مناطق عبر الغشائية ارتباط الربيطة بالبروتينات G داخل الخلوية والرسل الثانوية؛ وتشمل الفئات الرئيسية الأخرى قنوات الأيونات المبوبة بالربيطة، والمستقبلات المرتبطة بالإنزيم (كيناز)، والمستقبلات النووية داخل الخلوية.

Definition

علم الأدوية المستقبلية هو دراسة الفئات الهيكلية لمستقبلات الأدوية وآليات نقل الإشارة - ولا سيما شلال إشارات المستقبلات المقترنة بالبروتين G - التي يتم من خلالها تحويل تنشيط المستقبل إلى استجابة خلوية وفسيولوجية.

Scope

يستعرض هذا الموضوع العائلات الكبرى الرئيسية للمستقبلات ومنطق نقل الإشارة الخاص بها، مع التركيز على المستقبلات المقترنة بالبروتين G (GPCRs) وإشارات البروتين G. ويغطي تصنيف المستقبلات، ودورة البروتين G وشلالات الرسل الثانوية، والتباين الزمني بين الإشارات الأيونية السريعة والإشارات الأيضية الأبطأ، ومفاهيم مثل التعديل التفارغي، والتأثير الناهض المتحيز، وإزالة التحسس. وهو مدخل مرجعي ميكانيكي، وليس إرشادات سريرية.

Core questions

• ما هي العائلات الكبرى الرئيسية للمستقبلات وكيف تختلف؟
• كيف تنقل المستقبلات المقترنة بالبروتين G إشارة عبر الغشاء؟
• ما هي الرسل الثانوية التي تحمل الإشارة داخل الخلية؟
• لماذا تعمل مستقبلات قنوات الأيونات في غضون أجزاء من الثانية بينما تعمل المستقبلات المقترنة بالبروتين G والمستقبلات النووية ببطء أكبر؟
• ما هو التأثير الناهض المتحيز والتعديل التفارغي، ولماذا يهمان في تصميم الأدوية؟

Key concepts

• العائلات الكبرى للمستقبلات (GPCR، قناة أيونية مبوبة بالربيطة، مرتبطة بالكيناز، نووية)
• بنية السبع مناطق عبر الغشائية (7TM)
• البروتينات G ثلاثية الوحدات غير المتجانسة (Gs, Gi, Gq)
• الرسل الثانوية (cAMP, IP3, ثنائي الغليسريد، الكالسيوم)
• الإشارات الأيونية مقابل الإشارات الأيضية
• التعديل التفارغي والتأثير الناهض المتحيز
• إزالة تحسس المستقبلات واستيعابها الداخلي

Key theories

المعقد الثلاثي والاختيار التشكلي

يوصف تنشيط المستقبلات المقترنة بالبروتين G بالتوازنات بين الربيطة والمستقبل والبروتين G حيث تعمل الناهضات على تثبيت التشكيلات النشطة للمستقبل؛ وتفسر امتدادات هذا النموذج النشاط التكويني، والتأثير الناهض العكسي، والإشارات المتحيزة.

Mechanisms

تُصنف المستقبلات حسب كيفية نقلها للإشارات. تفتح قنوات الأيونات المبوبة بالربيطة (المستقبلات الأيونية) مسامًا في غضون أجزاء من الثانية من الارتباط، مما ينتج عنه إشارات تشابكية سريعة. تربط المستقبلات المقترنة بالبروتين G (المستقبلات الأيضية، المستقبلات ذات السبع مناطق عبر الغشائية) ارتباط الناهض ببروتين G ثلاثي الوحدات غير المتجانس، حيث تقوم وحدتا ألفا وبيتا-جاما بعد ذلك بتعديل الإنزيمات والقنوات المؤثرة: يحفز Gs ويثبط Gi إنزيم محلقة الأدينيلات لضبط مستويات أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP)، بينما ينشط Gq إنزيم فوسفوليباز C لتوليد ثلاثي فوسفات الإينوزيتول وثنائي الغليسريد وإطلاق الكالسيوم داخل الخلوي. تنقل المستقبلات المرتبطة بالكيناز الإشارات عن طريق شلالات الفسفرة، وترتبط المستقبلات النووية بالربيطات المحبة للدهون داخل الخلايا وتعمل كعوامل نسخ منظمة بالربيطة على مدى ساعات. يصف كيناكين وميلر المستقبلات المقترنة بالبروتين G بأنها بروتينات مرنة من الناحية التشكيلية يمكن لربيطاتها تثبيت حالات نشطة مميزة، وهو أساس التعديل التفارغي والتأثير الناهض المتحيز؛ يؤدي التنشيط المستمر إلى إزالة التحسس والاستيعاب الداخلي الذي يحد من الاستجابة ويعيد تشكيلها.

Clinical relevance

يعمل جزء كبير من الأدوية المسوقة من خلال المستقبلات المقترنة بالبروتين G والعائلات الكبرى الأخرى للمستقبلات، لذا فإن فهم فئة نقل الإشارة يساعد في تفسير سبب امتلاك الأدوية لملامح تأثيرات ومسارات زمنية معينة. هذا المدخل وصفي وتعليمي ولا يقدم توصيات علاجية أو جرعات.

Evidence & guidelines

تتبع تسمية وتصنيف المستقبلات إطار عمل دليل علم الأدوية (IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology) ومصطلحات علم الأدوية الكمي (IUPHAR)؛ يتم توحيد التفاصيل الميكانيكية في المراجع القياسية لعلم الأدوية.

History

أرسى التشريح الكيميائي الحيوي لإشارات البروتين G بواسطة رودبيل وجيلمان في السبعينيات والثمانينيات، واستنساخ وتوصيف البنية الأدرينالية وغيرها من المستقبلات المقترنة بالبروتين G بواسطة ليفكويتز وكوبيلكا، الصورة الجزيئية لنقل إشارة المستقبل. هذه التطورات، التي تم الاعتراف بها بجوائز نوبل في عامي 1994 و 2012، حولت علم الأدوية المستقبلية من علم ظاهري إلى علم جزيئي وأسست المفاهيم الحديثة للإشارات التفارغية والمتحيزة.

Debates

هل يمكن للتأثير الناهض المتحيز أن يوفر أدوية أكثر أمانًا؟

تعد الربيطات التي تشارك بشكل انتقائي في بعض المسارات النهائية للمستقبل بينما تتجنب مسارات أخرى بوعود فصل الإشارات العلاجية عن الإشارات الضارة، ولكن ترجمة الإشارات المتحيزة في المختبر إلى فائدة سريرية موثوقة لا تزال محل جدل.

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Alfred Gilman
• Martin Rodbell
• Terry Kenakin

Seminal works

• kenakin-2010
• gronemeyer-2004
• neubig-2003

Frequently asked questions

ما الذي يجعل المستقبلات المقترنة بالبروتين G أهدافًا دوائية شائعة جدًا؟

تشكل المستقبلات المقترنة بالبروتين G أكبر عائلة كبرى للمستقبلات، وتقع على سطح الخلية حيث يمكن للأدوية الوصول إليها، وتتحكم في العديد من الأنظمة الفسيولوجية من خلال إشارات الرسل الثانوية المتنوعة، مما يجعلها أهدافًا سهلة الوصول وذات تأثير كبير.

كيف تختلف قناة الأيونات المبوبة بالربيطة عن المستقبل المقترن بالبروتين G؟

تفتح قناة الأيونات المبوبة بالربيطة مسامًا مباشرة في غضون أجزاء من الثانية من الارتباط (إشارات سريعة، أيونية)، بينما يعمل المستقبل المقترن بالبروتين G بشكل غير مباشر من خلال البروتينات G والرسل الثانوية على مدى زمني أبطأ (إشارات أيضية).