تعدد الأشكال والأشكال البلورية

تعدد الأشكال هو قدرة المادة الدوائية على التبلور بأكثر من ترتيب داخلي مميز واحد، مما ينتج عنه أشكال صلبة تتشارك في الهوية الكيميائية ولكنها تختلف في الخصائص الفيزيائية. نظرًا لأن الشكل البلوري يتحكم في الذوبانية ومعدل الذوبان والاستقرار الفيزيائي، فإن تحديد هذا الشكل والتحكم فيه يمثلان اهتمامات مركزية في مرحلة ما قبل التركيب.

Definition

تعدد الأشكال هو وجود شكلين بلوريين أو أكثر لنفس المركب يختلفان في ترتيب أو تشكيل الجزيئات في الشبكة البلورية؛ وتشمل الظواهر ذات الصلة في الحالة الصلبة المذيبات والهيدرات (الأشكال المتعددة الكاذبة pseudopolymorphs) والشكل غير البلوري (amorphous form).

Scope

يغطي هذا المدخل الأشكال البلورية المتعددة (polymorphs)، والمذيبات (solvates) والهيدرات (hydrates) (تعدد الأشكال الكاذب pseudopolymorphism)، والحالة غير المتبلورة (amorphous state)، والعلاقات الديناميكية الحرارية بين الأشكال (التقلبية enantiotropy والأحادية monotropy)، وعواقب الشكل على الذوبانية والذوبان والاستقرار، والطرق الرئيسية المستخدمة للكشف عن الأشكال وتوصيفها. إنه محتوى مرجعي وليس مواصفات تصنيع أو تحكم.

Core questions

• كيف تختلف الأشكال البلورية المختلفة لنفس الدواء في الذوبانية ومعدل الذوبان والاستقرار؟
• ما الذي يميز الأنظمة متعددة الأشكال المتقلبة (enantiotropic) عن الأحادية (monotropic)؟
• كيف يتم الكشف عن الأشكال المتعددة والمذيبات والأشكال غير المتبلورة وتوصيفها، ولماذا يجب التحكم فيها؟

Key concepts

• الأشكال المتعددة والأشكال البلورية
• المذيبات والهيدرات (تعدد الأشكال الكاذب)
• الحالة الصلبة غير المتبلورة
• طاقة الشبكة والاستقرار النسبي
• التقلبية (enantiotropy) والأحادية (monotropy)
• التحول متعدد الأشكال
• حيود الأشعة السينية للمسحوق والتوصيف الحراري

Mechanisms

تنشأ الأشكال المتعددة المميزة عندما تتجمع الجزيئات نفسها في شبكات مختلفة، لكل منها طاقة شبكية خاصة بها. الشكل ذو الطاقة الأعلى (غير المستقر) يمتلك تماسكًا شبكيًا أضعف وبالتالي ذوبانية ظاهرية أكبر ومعدل ذوبان أسرع، ولكنه يميل إلى التحول بمرور الوقت نحو الشكل الأكثر استقرارًا، مما قد يغير أداء المنتج. ما إذا كان بإمكان شكلين التحول بشكل عكسي مع درجة الحرارة (التقلبية enantiotropy) أو بشكل غير عكسي فقط تحت نقطة الانصهار (الأحادية monotropy) يحدد مخاطر المعالجة والتخزين. تدمج المذيبات والهيدرات المذيب في الشبكة، مما يغير مرة أخرى الذوبانية والاستقرار، بينما تفتقر المواد الصلبة غير المتبلورة إلى ترتيب طويل المدى وتوفر أعلى ذوبانية على حساب عدم الاستقرار الفيزيائي. يحدد حيود الأشعة السينية للمسحوق والتحليل الحراري والتحليل الطيفي هذه الأشكال ويتتبعها.

Clinical relevance

يمكن أن تؤدي الاختلافات في الشكل البلوري إلى اختلافات ذات مغزى سريريًا في التوافر البيولوجي للأدوية ضعيفة الذوبان، وقد أثر التحول غير المتحكم فيه للشكل تاريخيًا على المنتجات المسوقة. يصف هذا المدخل كيف يؤثر شكل الحالة الصلبة على سلوك الدواء لأغراض مرجعية وليس أساسًا للوصفات الطبية أو القرارات العلاجية.

Evidence & guidelines

وضع بايرن وآخرون (1995) النهج الاستراتيجي والموجه نحو التنظيم لتوصيف الأشكال الصلبة الصيدلانية والتحكم فيها، وهو نهج ينعكس في إرشادات ICH بشأن مواصفات المواد الدوائية الجديدة. ترتبط العواقب البيولوجية الصيدلانية للذوبانية المعتمدة على الشكل بإطار التصنيف لأميدون وآخرون (1995)، وتُعالج المبادئ البلورية الأساسية بشكل شامل بواسطة بيرنشتاين (2002).

History

تزايد الوعي بأن نفس الدواء يمكن أن يوجد في أشكال بلورية مختلفة بأداء مختلف خلال النصف الثاني من القرن العشرين، مما دفع إلى الفحص المنهجي للأشكال الصلبة. قام بايرن وآخرون (1995) بتقنين استراتيجية تنظيمية للمواد الصلبة الصيدلانية، ودمجت دراسة بيرنشتاين (2002) الفهم البلوري والديناميكي الحراري لتعدد الأشكال في البلورات الجزيئية.

Key figures

• Stephen R. Byrn
• Joel Bernstein

Seminal works

• byrn-1995
• bernstein-2002

Frequently asked questions

لماذا يؤثر الشكل البلوري للدواء على ذوبانيته؟

تمتلك الأشكال المتعددة المختلفة طاقات شبكية مختلفة؛ يتطلب الشكل الأقل استقرارًا والأعلى طاقة طاقة أقل للتفكك، وبالتالي يميل إلى إظهار ذوبانية ظاهرية أعلى ومعدل ذوبان أسرع من الشكل الأكثر استقرارًا.

ما الفرق بين الشكل المتعدد (polymorph) والمذيب (solvate)؟

الشكل المتعدد هو ترتيب بلوري مختلف لجزيئات الدواء النقية، بينما يدمج المذيب (أو الهيدرات، عندما يكون المذيب ماءً) جزيئات المذيب في الشبكة البلورية؛ تُسمى المذيبات أحيانًا بالأشكال المتعددة الكاذبة (pseudopolymorphs).