آليات مقاومة الفطريات

آليات مقاومة الفطريات هي الاستراتيجيات الجزيئية والخلوية التي تتهرب بها الفطريات من نشاط الأدوية المضادة للفطريات. نظرًا لأن الفئات الرئيسية لمضادات الفطريات تعمل على مجموعة صغيرة من الأهداف المحفوظة - الإرغوستيرول وتخليقه الحيوي، وسينثاز الغلوكان في جدار الخلية الفطرية، وتخليق الأحماض النووية - فإن المقاومة تنشأ عادةً عن طريق تغيير تلك الأهداف، أو زيادة إنتاجها، أو ضخ الدواء خارج الخلية.

Definition

آليات مقاومة الفطريات هي التغيرات الموروثة أو التكيفية - بما في ذلك طفرة الإنزيم المستهدف، والإفراط في التعبير عن الهدف، والتدفق الدوائي، والتسامح المرتبط بالأغشية الحيوية - التي تقلل من قابلية الفطريات للعوامل المضادة للفطريات.

Scope

يشرح هذا الموضوع المسارات الكيميائية الحيوية والجينية الرئيسية لمقاومة الفطريات، منظمة حسب فئة الدواء، وكيف ترتبط بالترسانة المحدودة لمضادات الفطريات. إنه مرجع في علم الأحياء الدقيقة يركز على الآليات. يتم ربط عقدة مؤلفة بشكل منفصل حول آليات مقاومة الفطريات ضمن المجال الفرعي لعلم الفطريات كعقدة مجاورة؛ ويؤطر هذا المدخل نفس الآليات ضمن مجال مقاومة مضادات الميكروبات.

Core questions

• كيف تصبح كل فئة رئيسية من مضادات الفطريات عرضة للمقاومة؟
• لماذا تتكرر تغيير الهدف، والإفراط في التعبير عن الهدف، والتدفق كمواضيع عبر فئات الأدوية؟
• ما الفرق بين المقاومة والتسامح والمثابرة في الفطريات؟

Key concepts

• طفرة ERG11/Cyp51 المستهدفة والإفراط في التعبير عنها (الأزولات)
• مضخات تدفق الدواء (ناقلات ABC و MFS)
• طفرات جين FKS (الإيكينوكاندينات)
• انخفاض محتوى الإرغوستيرول (البوليينات)
• فقدان تنشيط أو امتصاص الفلوسيتوزين
• التسامح المرتبط بالأغشية الحيوية
• المقاومة المتصالبة والمقاومة المتعددة للأدوية
• الاختيار البيئي للمقاومة

Mechanisms

بالنسبة للأزولات، تنشأ المقاومة بشكل رئيسي من خلال الطفرات النقطية في ERG11 (الذي يرمز إلى إنزيم لانوستيرول 14-ألفا-ديميثيلاز المستهدف، Cyp51) والإفراط في التعبير عنه، جنبًا إلى جنب مع تنظيم ناقلات التدفق ABC و MFS التي تخفض مستويات الدواء داخل الخلايا (Perlin 2017). بالنسبة للإيكينوكاندينات، تُدفع المقاومة بواسطة طفرات في جينات FKS1/FKS2 التي ترمز إلى هدف بيتا-1,3-غلوكان-سينثاز. مقاومة البوليينات نادرة نسبيًا وترتبط بانخفاض أو تغيير الإرغوستيرول في الغشاء، وهو الستيرول المرتبط بالبوليين. تتبع مقاومة الفلوسيتوزين فقدان الإنزيمات التي تمتص الدواء أو تنشطه. تضيف الأغشية الحيوية طبقة من التسامح الظاهري مستقلة عن هذه التغيرات الجينية. في Aspergillus fumigatus، توضح طفرات Cyp51A المميزة المرتبطة بالتعرض للأزول البيئي كيف يمكن للاختيار خارج العيادة أن يشكل المقاومة السريرية (Verweij 2016; Fisher 2018).

Clinical relevance

إن فهم آليات المقاومة يدعم اختبار الحساسية والمراقبة وتفسير إرشادات العلاج، حيث يحدد الآلية الموجودة فئات الأدوية التي تظل نشطة (Patterson 2016; Perlin 2017). يشرح هذا المدخل تلك الآليات كمرجع؛ ولا يقدم جرعات أو نصائح علاجية فردية.

Epidemiology

يظهر التأثير السريري لهذه الآليات بشكل أوضح في Aspergillus fumigatus المقاوم للأزول وفي مقاومة الإيكينوكاندين والأزول بين أنواع المبيضات (Candida)، مع الاعتراف بالتعرض للأزول البيئي كمحرك لعدوى العفن المقاوم (Fisher 2018; Verweij 2016). إن خط أنابيب فئات مضادات الفطريات الضيق يجعل كل آلية مقاومة ذات عواقب غير متناسبة (Roemer 2014).

History

مع دخول التريازولات ثم الإيكينوكاندينات إلى الاستخدام السريري، تم تحديد الأساس الجزيئي للمقاومة لكل فئة تدريجيًا - طفرات الهدف والتدفق للأزولات، طفرات FKS للإيكينوكاندينات - وأعادت اكتشاف مقاومة الأزول المنتقاة بيئيًا في Aspergillus fumigatus تأطير مقاومة مضادات الفطريات كمشكلة صحة واحدة (Verweij 2016; Fisher 2018).

Debates

هل يؤدي استخدام الأزول البيئي إلى اختيار آليات مقاومة ذات أهمية سريرية؟

تم ربط مقاومة الأزول بوساطة Cyp51A في Aspergillus fumigatus بمبيدات الفطريات الأزولية الزراعية، مما أثار جدلاً حول مدى مساهمة الاختيار البيئي، بدلاً من الاختيار داخل المضيف أثناء العلاج، في المقاومة السريرية.

Key figures

• David S. Perlin
• Paul E. Verweij
• Matthew C. Fisher
• Damian J. Krysan

Seminal works

• perlin-2017
• fisher-2018
• roemer-2014

Frequently asked questions

ما هي الآلية الأكثر شيوعًا لمقاومة الأزول في الفطريات؟

تُعزى مقاومة الأزولات في أغلب الأحيان إلى الطفرات في الإنزيم المستهدف ERG11/Cyp51 والإفراط في التعبير عنه، بالإضافة إلى زيادة تدفق الدواء، مما يقلل معًا من فعالية الدواء في تثبيط تخليق الإرغوستيرول.

كيف تختلف هذه العقدة عن عقدة علم الفطريات ذات الاسم المشابه؟

توجد عقدة منفصلة حول آليات مقاومة مضادات الفطريات ضمن المجال الفرعي لعلم الفطريات؛ وتغطي هذه العقدة نفس الآليات ولكنها توضع ضمن مجال مقاومة مضادات الميكروبات ويتم ربطها بها كعقدة مجاورة بدلاً من تكرارها.