فئات وميكانيكيات مضادات الفطريات

تُصنّف الأدوية المضادة للفطريات إلى عدد قليل من الفئات التي تُحدد بواسطة هدفها الجزيئي في الخلية الفطرية. نظرًا لأن الفطريات كائنات حقيقية النواة، فإن الأهداف القابلة للاستخدام قليلة: الإرغوستيرول (ergosterol) الستيرول الموجود في غشاء الخلية وتخليقه الحيوي، وجدار الخلية، وتخليق الأحماض النووية. كل فئة من الفئات الجهازية الرئيسية—البولينات (polyenes)، والأزولات (azoles)، والإيكينوكاندينات (echinocandins)، ونظير البيريميدين (pyrimidine analog) فلوسيتوزين (flucytosine)—تستهدف أحد هذه الأهداف.

Definition

فئات مضادات الفطريات هي تصنيفات للعوامل المضادة للفطريات مجمعة حسب آليتها الجزيئية المشتركة: ترتبط البولينات بالإرغوستيرول، وتثبط الأزولات تخليق الإرغوستيرول، وتثبط الإيكينوكاندينات تخليق غلوكان جدار الخلية، ويعطل الفلوسيتوزين تخليق الأحماض النووية الفطرية.

Scope

يغطي هذا الموضوع الفئات الرئيسية لمضادات الفطريات المستخدمة للعدوى الجهازية والخطيرة، والآلية التي يعمل بها كل منها على الخلية الفطرية. يشرح سبب ضيق مجموعة الأهداف وكيف ترتبط الآلية بالطيف والسمية. لا يقدم هذا الموضوع معلومات عن الجرعات، أو اختيار النظام العلاجي، أو العلاج الفردي؛ فهذه قرارات سريرية تقع خارج نطاق هذا المدخل المرجعي.

Core questions

• ما هو الهدف الجزيئي الذي يحدد كل فئة رئيسية من مضادات الفطريات؟
• لماذا يعتبر الإرغوستيرول هدفًا مركزيًا لمضادات الفطريات؟
• كيف ترتبط آلية العامل بما إذا كان فطريًا ثابتًا (fungistatic) أم فطريًا قاتلًا (fungicidal)؟

Key concepts

• الإرغوستيرول كستيرول الغشاء الفطري
• البولينات التي ترتبط بإرغوستيرول الغشاء
• تثبيط الأزول لإنزيم لانوستيرول 14-ألفا-ديميثيلاز (Erg11/Cyp51)
• تثبيط الإيكينوكاندين لإنزيم بيتا-1,3-غلوكان سينثاز
• الفلوسيتوزين وتخليق الأحماض النووية الفطرية
• النشاط الفطري الثابت مقابل النشاط الفطري القاتل
• اختلافات الطيف بين الخمائر والعفن

Mechanisms

ترتبط البولينات مثل الأمفوتريسين B (amphotericin B) بالإرغوستيرول في غشاء الخلية الفطرية، وتشكل مسامًا أو تعطل سلامة الغشاء بطرق أخرى، مما يسبب تسرب محتويات الخلية. تثبط الأزولات إنزيم السيتوكروم P450 لانوستيرول 14-ألفا-ديميثيلاز (lanosterol 14-alpha-demethylase) (Erg11/Cyp51)، مما يمنع التخليق الحيوي للإرغوستيرول بحيث يتراكم في الغشاء ستيرولات شاذة ويفقد وظيفته الطبيعية. تثبط الإيكينوكاندينات إنزيم بيتا-1,3-غلوكان سينثاز (beta-1,3-glucan synthase)، مما يستنفد عديد السكاريد الهيكلي لجدار الخلية الفطرية ويضعفه. يتم امتصاص الفلوسيتوزين وتحويله داخل الخلية الفطرية إلى مستقلبات تتداخل مع تخليق الحمض النووي (DNA) والحمض النووي الريبوزي (RNA). نظرًا لأن كل فئة تستهدف بنية مميزة، تختلف الفئات في طيفها، وفيما إذا كانت ثابتة (static) أو قاتلة (cidal) بشكل أساسي، وفي سميتها المميزة.

Clinical relevance

إن معرفة هدف كل فئة يفسر الاختلافات الملحوظة في الطيف (على سبيل المثال، لماذا تكون الإيكينوكاندينات غير نشطة ضد بعض العفن) وفي السمية، وتدعم القراءة النقدية لتجارب مضادات الفطريات ومناقشات الإشراف. يصف هذا المدخل الآليات وخصائص الفئات كمرجع تعليمي وليس دليلاً لاختيار أو تحديد جرعات العلاج لأي فرد.

Epidemiology

تُعد العدوى الفطرية الغازية، وخاصة داء المبيضات الغازي (invasive candidiasis) وداء الرشاشيات (aspergillosis)، أسبابًا مهمة للمراضة والوفيات لدى المرضى الذين يعانون من نقص المناعة والمرضى ذوي الحالات الحرجة، ويحد العدد المحدود من فئات مضادات الفطريات من خيارات العلاج عند ظهور المقاومة أو عدم التحمل.

History

ظل الأمفوتريسين B، الذي قُدم في أواخر الخمسينيات، يمثل ركيزة العلاج الجهازي المضاد للفطريات لفترة طويلة على الرغم من سميته. وسعت الأزولات الخيارات الفموية والأقل سمية من الثمانينيات فصاعدًا، وأضافت الإيكينوكاندينات فئة تستهدف جدار الخلية حوالي مطلع القرن، مما وفر ثلاث ركائز متميزة ميكانيكيًا للعلاج الجهازي المضاد للفطريات.

Seminal works

• roemer-2014
• kullberg-2015
• cowen-2015

Frequently asked questions

لماذا تستهدف العديد من مضادات الفطريات الإرغوستيرول؟

الإرغوستيرول هو الستيرول الرئيسي لأغشية الفطريات وليس له نظير دقيق في الخلايا البشرية (التي تستخدم الكوليسترول)، لذا فإن الارتباط به أو منع تخليقه يوفر قدرًا من السمية الانتقائية التي يصعب الحصول عليها في مكان آخر في مسببات الأمراض حقيقية النواة.

ماذا تستهدف الإيكينوكاندينات مما لا تستهدفه الفئات الأخرى؟

تثبط الإيكينوكاندينات تخليق بيتا-1,3-غلوكان، وهو مكون هيكلي لجدار الخلية الفطرية غير موجود في الخلايا البشرية، مما يجعل جدار الخلية هو الهدف المميز لهذه الفئة.