مضادات الفطريات من الآزولات
الآزولات هي الفئة الأكبر والأكثر استخدامًا من الأدوية المضادة للفطريات، وقد سُميت بهذا الاسم نسبةً إلى الحلقة الخماسية المحتوية على النيتروجين في صميم تركيبها. تعمل هذه الأدوية عن طريق منع تخليق الإرغوستيرول، وهو الستيرول المكون لغشاء الفطريات، وتشمل كلاً من الإيميدازولات الموضعية والتريازولات الجهازية التي تشكل ركيزة الكثير من العلاج الحديث لمضادات الفطريات.
Definition
مضادات الفطريات من الآزولات هي عوامل اصطناعية تحتوي على حلقة آزول تمنع إنزيم الفطريات لانوستيرول 14-ألفا-ديميثيلاز (CYP51، المشفر بواسطة ERG11)، وبالتالي تمنع التخليق الحيوي للإرغوستيرول وتُخل بغشاء الخلية الفطرية؛ وهي مقسمة إلى إيميدازولات (ذرتي نيتروجين في الحلقة) وتريازولات (ثلاث ذرات).
Scope
يغطي هذا المدخل الكيمياء التي تحدد هذه الفئة (الإيميدازولات مقابل التريازولات)، والآلية المشتركة لتثبيط تخليق الإرغوستيرول، والطيف الواسع للتريازولات الجهازية، والطرق الرئيسية التي تكتسب بها الفطريات مقاومة للآزولات. إنه وصف مرجعي للفئة وليس إرشادات وصفية.
Core questions
- كيف يؤدي تثبيط إنزيم واحد في مسار الإرغوستيرول إلى إضعاف الفطر؟
- ما الذي يميز الإيميدازولات عن التريازولات من حيث الطيف والاستخدام؟
- بأي آليات تكتسب الفطريات مقاومة للآزول؟
- لماذا تعد التفاعلات الدوائية موضوعًا متكررًا مع التريازولات؟
Key concepts
- تثبيط لانوستيرول 14-ألفا-ديميثيلاز (CYP51 / ERG11)
- استنزاف الإرغوستيرول وتراكم الستيرولات السامة
- الإيميدازولات مقابل التريازولات
- النشاط الفطري (fungistatic) ضد الخمائر
- طفرة ERG11 والإفراط في التعبير
- المقاومة بوساطة مضخة التدفق
- التفاعلات الدوائية للسيتوكروم P450
Mechanisms
ترتبط الآزولات بحديد الهيم لإنزيم لانوستيرول 14-ألفا-ديميثيلاز (CYP51)، وهو الإنزيم الذي يزيل مجموعة الميثيل من اللانوستيرول في طريقه إلى الإرغوستيرول. يؤدي تثبيطه إلى استنزاف الإرغوستيرول وتراكم الستيرولات الميثيلية الشاذة والسامة، مما يزعزع استقرار الغشاء الفطري؛ ويكون التأثير ضد معظم الخمائر فطريًا (fungistatic). التريازولات (فلوكونازول، إيتراكونازول، فوريكونازول، بوساكونازول، إيزافوكونازول) أكثر انتقائية للإنزيم الفطري مقارنة بالإنزيم البشري من الإيميدازولات الأقدم، مما يوسع استخدامها الجهازي. تنشأ المقاومة بشكل رئيسي من خلال الطفرات النقطية في ERG11 التي تقلل من ارتباط الدواء، والإفراط في التعبير عن ERG11، وتنظيم ناقلات التدفق التي تضخ الدواء إلى الخارج، كما فصّل شيهان وزملاؤه (1999) وغنوم ورايس (1999).
Clinical relevance
التريازولات هي عوامل مركزية في علاج داء المبيضات وداء الرشاشيات، وتعد حساسية الآزول اعتبارًا روتينيًا في تفسير العدوى الفطرية (باترسون وآخرون، 2016). كما أن تفاعلاتها مع نظام السيتوكروم P450 تجعلها موضوعًا متكررًا في علم الأدوية. يصف هذا المدخل كيفية عمل هذه الفئة وكيف تنشأ المقاومة؛ وهو ليس أساسًا لاختيار أو تحديد جرعة العلاج في فرد معين.
Epidemiology
تعد مقاومة الآزول مشكلة متنامية. وقد تم الإبلاغ عن مقاومة الآزول المكتسبة في الرشاشية الدخناء (Aspergillus fumigatus) — والتي تُعزى جزئيًا إلى التعرض البيئي لمبيدات الفطريات الآزولية الزراعية — في العديد من البلدان، وتُعقّد علاج داء الرشاشيات الغازي (ليستراد وآخرون، 2019). كما أن أنواع المبيضات المقاومة للآزول والأقل حساسية بطبيعتها تمثل تحديًا سريريًا متزايدًا.
History
ظهرت الإيميدازولات في أواخر الستينيات والسبعينيات كعوامل موضعية بشكل رئيسي، وقد أحدث إدخال التريازول الجهازي فلوكونازول في أواخر الثمانينيات تحولًا في العلاج المضاد للفطريات من خلال توفير دواء متاح عن طريق الفم وآمن نسبيًا. وقد وسعت التريازولات المتعاقبة الطيف ليشمل العفن، وقد لخص توحيد آلية وعلم أدوية هذه الفئة من قبل شيهان وهيتشكوك وسيبلي (1999) نضجها السريع.
Debates
- ما مدى تأثير استخدام مبيدات الفطريات البيئية على مقاومة الآزول السريرية؟
- يمكن أن تنشأ الرشاشية الدخناء (Aspergillus fumigatus) المقاومة للآزول في كل من المرضى المعالجين وفي البيئة من خلال التعرض لمبيدات الفطريات الآزولية الزراعية؛ وتعد المساهمة النسبية لهذا المسار البيئي، وكيف ينبغي أن يشكل الإشراف، سؤالًا نشطًا.
Key figures
- Dorothy Sheehan
- Christopher Hitchcock
- Mahmoud Ghannoum
- Paul Verweij
- David Denning
Related topics
Seminal works
- sheehan-1999
- ghannoum-rice-1999
Frequently asked questions
- ما الفرق بين الإيميدازول والتريازول؟
- كلاهما آزولات، لكن الإيميدازولات تحتوي على ذرتي نيتروجين في حلقة الآزول بينما تحتوي التريازولات على ثلاث ذرات. التريازولات بشكل عام أكثر انتقائية للإنزيم المستهدف في الفطريات وهي الأعضاء الرئيسية المستخدمة جهازيًا من هذه الفئة، في حين أن العديد من الإيميدازولات تستخدم موضعيًا.
- هل الآزولات مبيدة للفطريات أم مثبطة لنموها؟
- ضد معظم الخمائر، تكون الآزولات مثبطة لنمو الفطريات (fungistatic) — فهي تمنع النمو بدلاً من قتل الكائن الحي بسرعة — وهذا أحد الأسباب التي تجعل المقاومة والمثابرة يمكن أن تتطور أثناء الاستخدام المطول.