آليات مقاومة الفطريات

آليات مقاومة الفطريات هي الاستراتيجيات الجزيئية التي تُمكّن الفطريات من البقاء على قيد الحياة عند التعرض للأدوية التي من المفترض أن تثبطها أو تقتلها. نظرًا لأن ذخيرة الأدوية المضادة للفطريات صغيرة، فإن فقدان أي فئة منها بسبب المقاومة يحمل عواقب وخيمة، وتتكرر مجموعة متواترة من الآليات — الأهداف المتغيرة، وزيادة الأهداف، وطرد الدواء، والاستجابات التكيفية للضغط — عبر فئات الأدوية.

Definition

مقاومة الفطريات هي انخفاض قابلية الفطر للعامل المضاد للفطريات الذي كان، أو كان من المتوقع أن يكون، حساسًا له؛ والآليات هي التغيرات الجزيئية والفسيولوجية — تعديل الهدف، والإفراط في التعبير عن الهدف، وطرد الدواء، وتجاوز المسار، والاستجابات التكيفية للضغط — التي تنتج هذا الانخفاض في القابلية.

Scope

يغطي هذا المدخل الفئات الرئيسية لمقاومة الفطريات: تغيير الهدف الدوائي، والإفراط في التعبير عن الهدف، والطرد النشط، ومسارات التحويل والاستجابة للضغط، والتحمل المرتبط بالأغشية الحيوية (biofilm)، بالإضافة إلى التمييز بين المقاومة الجوهرية والمكتسبة. إنه وصف مرجعي لكيفية عمل المقاومة، وليس إرشادات سريرية.

Core questions

• ما الفرق بين المقاومة الجوهرية والمكتسبة؟
• كيف تقلل طفرة هدف واحدة من ارتباط الدواء عبر فئة كاملة؟
• لماذا تعتبر مضخات الطرد مهمة بشكل خاص للأزولات؟
• كيف تنتج استجابات الإجهاد والأغشية الحيوية تحملًا يختلف عن المقاومة الكلاسيكية؟

Key concepts

• المقاومة الجوهرية مقابل المقاومة المكتسبة
• تغيير الهدف (طفرات ERG11/CYP51 و FKS)
• الإفراط في التعبير عن الهدف
• تنظيم مضخات الطرد (ناقلات ABC و MFS)
• مسارات التجاوز والتعويض
• إشارات استجابة الإجهاد لـ Hsp90 والكالسينورين
• التحمل المرتبط بالأغشية الحيوية
• مقاومة الأدوية المتعددة

Mechanisms

تنشأ المقاومة من خلال مجموعة متكررة من الآليات المصنفة عبر فئات الأدوية بواسطة كوين وزملاؤه (2014) وغنوم ورايس (1999). يؤدي تغيير الهدف — الطفرات النقطية في ERG11/CYP51 للأزولات أو في جينات FKS للإيكينوكاندينات — إلى تقليل ارتباط الدواء. يزيد الإفراط في التعبير عن الهدف من كمية الإنزيم التي يجب أن يثبطها الدواء. يؤدي تنظيم مضخات الطرد (ATP-binding-cassette و major-facilitator-superfamily pumps) إلى طرد الأزولات قبل أن تعمل، وهو سبب رئيسي لمقاومة الأزولات. بالإضافة إلى ذلك، يمكن للفطريات إعادة تنظيم تخليق الستيرول لتجاوز الخطوة المحظورة، وتعمل دوائر الاستجابة للضغط التي تتمحور حول الشابرون Hsp90 والفوسفاتاز الكالسينورين على حماية الخلية من إجهاد الدواء، مما يثبت أنماط المقاومة الظاهرية. تمنح الأغشية الحيوية (Biofilms) تحملًا إضافيًا غير وراثي إلى حد كبير. قد تكون المقاومة جوهرية لنوع معين أو مكتسبة تحت ضغط الدواء.

Clinical relevance

إن معرفة الآلية الكامنة وراء النمط الظاهري المقاوم يوضح كيفية اختبار الحساسية وتفسيرها، ولماذا يصعب علاج بعض الأنواع. إن ظهور الكائنات الحية المقاومة للأدوية المتعددة يجعل هذه الآليات أولوية للصحة العامة (Perlin et al., 2017). يصف هذا المدخل كيف تنشأ المقاومة وتتم دراستها؛ وهو ليس أساسًا لاختيار العلاج لمريض فردي.

Epidemiology

تتوزع المقاومة بشكل غير متساوٍ عبر الأنواع وفئات الأدوية. تتزايد التقارير عن مقاومة الأزول في Aspergillus fumigatus وأنواع المبيضات (Candida) في جميع أنحاء العالم، وقد أدى ظهور Candida auris — المقاومة غالبًا لفئات متعددة من مضادات الفطريات والقادرة على الانتقال المرتبط بالرعاية الصحية — إلى زيادة القلق بشأن مقاومة الأدوية المتعددة في الفطريات (Jeffery-Smith et al., 2018).

History

مع اتساع استخدام مضادات الفطريات من ثمانينيات القرن الماضي فصاعدًا، تبعت المقاومة كل فئة بدورها، وانتقل المجال من وصف فشل العلاج إلى تشريح أساسه الجزيئي. يمثل التوليف الشامل للفئات بواسطة غنوم ورايس (1999) والمراجعة الميكانيكية اللاحقة بواسطة كوين وزملاؤه (2014) هذا التحول، وقد أعاد ظهور Candida auris المقاومة للأدوية المتعددة حوالي عام 2010 تعريف مقاومة الفطريات كتهديد عالمي ناشئ.

Debates

كيف ينبغي التمييز بين المقاومة والتحمل في الفطريات؟

تعكس المقاومة الكلاسيكية ارتفاعًا مستقرًا في التركيز المثبط، بينما يسمح التحمل لبقاء مجموعة فرعية فوق هذا التركيز دون تغيير حقيقي في الحد الأدنى للتركيز المثبط (MIC)؛ إن الفصل بين الاثنين، والحكم على وزنهما السريري، هو سؤال منهجي نشط.

Key figures

• Leah Cowen
• Dominique Sanglard
• David Perlin
• P. David Rogers
• Mahmoud Ghannoum

Seminal works

• ghannoum-rice-1999
• cowen-2014

Frequently asked questions

ما الفرق بين المقاومة الجوهرية والمكتسبة لمضادات الفطريات؟

المقاومة الجوهرية هي خاصية طبيعية لنوع معين تجعله غير قابل للتأثر بدواء ما منذ البداية، بغض النظر عن التعرض المسبق. تتطور المقاومة المكتسبة في كائن حي كان حساسًا في السابق من خلال تغير جيني يتم اختياره تحت ضغط الدواء.

لماذا تعتبر مضخات الطرد مهمة جدًا في مقاومة الأزول؟

تقوم مضخات الطرد بنقل الدواء بنشاط خارج الخلية الفطرية قبل أن يتمكن من الوصول إلى الإنزيم المستهدف. يؤدي تنظيم هذه الناقلات من نوع ABC و major-facilitator-superfamily إلى خفض تركيز الدواء داخل الخلايا وهو أحد أكثر الطرق شيوعًا التي تصبح بها الفطريات مقاومة للأزولات.