مقاومة الفطريات والفيروسات للأدوية
مقاومة الفطريات والفيروسات للأدوية هي فقدان الفطريات والفيروسات لحساسيتها تجاه الأدوية المستخدمة لعلاجها. إنها الوجه غير البكتيري لمقاومة مضادات الميكروبات: فمع ازدياد استخدام مضادات الفطريات والفيروسات على نطاق واسع في الطب، وبالنسبة لبعض المركبات في الزراعة، تطور المجموعات الفطرية والفيروسية آليات تُضعف أو تلغي نشاط الدواء، مما يضيّق خيارات العلاج المحدودة بالفعل للأمراض الفطرية الغازية والعدوى الفيروسية المزمنة.
Definition
تشير مقاومة الفطريات والفيروسات للأدوية إلى انخفاض محدد وراثيًا أو نمطيًا في حساسية الكائنات الفطرية أو الفيروسية تجاه مضادات الفطريات أو مضادات الفيروسات، بحيث لم تعد تركيزات الدواء التي يمكن تحقيقها في المضيف تمنع العامل الممرض بشكل موثوق.
Scope
يوجه هذا المجال القارئ إلى المقاومة في عالمين ميكروبيين متميزين يتشاركان إطارًا مفاهيميًا مع المقاومة البكتيرية ولكنهما يختلفان بيولوجيًا. ويغطي مقاومة المبيضات للأزولات والآليات الجزيئية لمقاومة مضادات الفطريات على الجانب الفطري، ومقاومة الأدوية المضادة للفيروسات في الإنفلونزا وفيروس نقص المناعة البشرية (HIV) على الجانب الفيروسي. ويتناول الموضوع كحقل مرجعي ضمن مقاومة مضادات الميكروبات وعلم الأحياء الدقيقة، وليس كدليل لاختيار العلاج أو تحديد جرعاته.
Sub-topics
Core questions
- كيف تتشابه مقاومة مضادات الفطريات والفيروسات مع مقاومة مضادات الميكروبات البكتيرية، وكيف تختلف عنها؟
- ما هي الضغوط الانتقائية - السريرية، وبالنسبة للفطريات، الزراعية - التي تدفع ظهور المقاومة؟
- لماذا تجعل فئات الأدوية المحدودة والأهداف الجزيئية المشتركة المقاومة ذات أهمية خاصة للعدوى الفطرية والفيروسية؟
Key concepts
- تغيير هدف الدواء
- تدفق الدواء إلى الخارج
- فرط التعبير عن الهدف
- الضغط الانتقائي من استخدام مضادات الميكروبات
- المقاومة المتصالبة ضمن فئة دوائية
- الحد الأدنى للتركيز المثبط ونقاط القطع السريرية
- اختبار المقاومة الجيني للفيروسات
- الترسانة المحدودة لمضادات الفطريات والفيروسات
Mechanisms
تنشأ المقاومة من خلال نفس الاستراتيجيات العامة عبر ممالك الكائنات الدقيقة ولكن من خلال بيولوجيا خاصة بكل مملكة. في الفطريات، الطرق السائدة هي تغيير أو فرط التعبير عن الهدف الدوائي (بالنسبة للأزولات، إنزيم Erg11/Cyp51 المسؤول عن تخليق الإرغوستيرول) وزيادة تدفق الدواء إلى الخارج عبر ناقلات الغشاء؛ وتنتج مقاومة الإيكينوكاندين من طفرات في جينات FKS التي تشفر هدف الغلوكان سينثاز (Fisher 2018; Perlin 2017). في الفيروسات، يولد التضاعف المعرض للخطأ أنواعًا شبه متغيرة متنوعة، ويختار الضغط الدوائي المتغيرات التي تحمل طفرات مقاومة في الإنزيم أو البروتين المستهدف - على سبيل المثال، تغيرات النورامينيداز أو البوليميراز في الإنفلونزا وتغيرات النسخ العكسي أو البروتياز أو الإنتغريز في فيروس نقص المناعة البشرية (De Clercq 2016). نظرًا لأن مضادات الفطريات والفيروسات تعمل على عدد قليل من الأهداف المحفوظة، فإن المقاومة لعضو واحد من فئة غالبًا ما تمنح مقاومة متصالبة للآخرين.
Clinical relevance
تكتسب المقاومة في الفطريات والفيروسات أهمية لأن خيارات العلاج محدودة في الأساس: لا يوجد سوى عدد قليل من فئات مضادات الفطريات، وتعتمد العديد من العدوى الفيروسية المزمنة على العلاج المثبط مدى الحياة. عندما تظهر المقاومة، قد يجد الأطباء أنفسهم أمام عوامل بديلة أكثر سمية، أو أقل فعالية، أو لا توجد عوامل بديلة على الإطلاق. يصف هذا المجال كيف تنشأ هذه المقاومة ويتم اكتشافها؛ ويصف المشكلة على مستوى السكان والآليات، وهو ليس مصدرًا لتوصيات تشخيصية أو علاجية للمرضى الأفراد.
Epidemiology
تحمل العدوى الفطرية الغازية مثل فطر الدم بالمبيضات معدلات وفيات عالية، وقد أدى ظهور الأنواع المقاومة للأزولات والأنواع المقاومة بطبيعتها إلى إعادة تشكيل وبائياتها (Kullberg 2015; Perlin 2017). تتزايد أهمية مقاومة مضادات الفطريات كجزء من مشكلة "صحة واحدة" (One Health)، حيث يُعتقد أن التعرض البيئي للأزولات الزراعية يساهم في ظهور فطر الرشاشيات المقاوم (Fisher 2018). على الجانب الفيروسي، تشكل مقاومة الأدوية المنقولة والمكتسبة الاستجابة العالمية لفيروس نقص المناعة البشرية ومراقبة مضادات الفيروسات للإنفلونزا (De Clercq 2016).
History
نضج العلاج الكيميائي المضاد للفيروسات والفطريات في وقت متأخر عن العلاج المضاد للبكتيريا، وتم توثيق المقاومة بعد وقت قصير من دخول كل فئة جديدة حيز الاستخدام الواسع. أدى توسع مضادات الفطريات التريازولية منذ التسعينيات، وإدخال الإيكينوكاندينات في الألفينيات، والموجات المتتالية من الأدوية المضادة للفيروسات على مدى نصف القرن الماضي، إلى ظهور أنماط مقاومة خاصة بها، مما دفع إلى ترسيخ مقاومة مضادات الفطريات والفيروسات كمكونات معترف بها ضمن أجندة مقاومة مضادات الميكروبات الأوسع (De Clercq 2016; Fisher 2018).
Debates
- ما مدى مساهمة استخدام الأزولات الزراعية في مقاومة مضادات الفطريات السريرية؟
- يُعتقد أن التعرض البيئي لمبيدات الفطريات الأزولية الزراعية يساهم في ظهور فطريات مقاومة للأزولات تصيب البشر، لكن تحديد حجم هذه المساهمة مقارنة بالاستخدام السريري للأدوية لا يزال سؤالاً نشطًا يتم تناوله ضمن منظور "صحة واحدة" (One Health).
Key figures
- David S. Perlin
- Matthew C. Fisher
- Erik De Clercq
- Bart Jan Kullberg
Related topics
Seminal works
- fisher-2018
- perlin-2017
- declercq-2016
- kullberg-2015
Frequently asked questions
- كيف تختلف مقاومة مضادات الفطريات والفيروسات عن مقاومة المضادات الحيوية؟
- المفهوم هو نفسه - فقدان حساسية الدواء تحت الضغط الانتقائي - لكن البيولوجيا تختلف. الفطريات هي كائنات حقيقية النواة ولها أهداف دوائية خاصة بها مثل تخليق الإرغوستيرول والغلوكان سينثاز، بينما تعتمد الفيروسات على الخلايا المضيفة وتتطور بسرعة كأنواع شبه متغيرة، لذا تختلف آليات المقاومة وأدوات التشخيص عن تلك المستخدمة للبكتيريا.
- لماذا تعتبر المقاومة غير البكتيرية خطيرة بشكل خاص؟
- نظرًا لأن عدد فئات الأدوية المضادة للفطريات والفيروسات قليل، وتتطلب العديد من الحالات علاجًا طويل الأمد أو مدى الحياة، فإن فقدان خيار واحد فقط يمكن أن يضيّق بشكل كبير الخيارات المتاحة لإدارة الأمراض الفطرية الغازية أو العدوى الفيروسية المزمنة.