العوامل المضادة للفطريات والمقاومة
العوامل المضادة للفطريات هي الأدوية المستخدمة لعلاج العدوى التي تسببها الفطريات، ومقاومة الفطريات هي فقدان نشاط الدواء المقابل الذي ينشأ عندما تكتسب الفطريات أو تعبر عن آليات تتغلب على هذه العوامل. يشكلان معًا مجالًا صغيرًا ولكنه عالي المخاطر في علم الفطريات الطبية، لأن البيولوجيا حقيقية النواة التي تشترك فيها الفطريات مع مضيفيها البشريين تترك عددًا قليلًا نسبيًا من الأهداف الدوائية السامة انتقائيًا.
Definition
العوامل المضادة للفطريات هي مركبات تمنع أو تقتل الفطريات بشكل انتقائي عن طريق استهداف هياكل أو مسارات خاصة بالفطريات، وبشكل رئيسي الإرغوستيرول في الغشاء الفطري أو البيتا جلوكان في جدار الخلية الفطرية؛ مقاومة الفطريات هي انخفاض قابلية الفطر للتأثر بدواء كان، أو كان من المتوقع أن يكون، حساسًا له.
Scope
يوجه هذا المجال القارئ إلى الفئات الرئيسية من الأدوية المضادة للفطريات (الأزولات، البوليينات، الإيكينوكاندينات، ومضادات الأيض)، والأهداف الجزيئية التي تستغلها، والآليات التي تصبح بها الفطريات مقاومة، والاعتبارات الدوائية والسمية التي تشكل كيفية عمل الأدوية. إنه نظرة عامة مرجعية لكيفية فهم ودراسة العوامل والمقاومة، وليس إرشادات سريرية للوصف.
Sub-topics
Core questions
- ما هي الأهداف الخاصة بالفطريات التي تسمح للدواء بإيذاء الفطر مع الحفاظ على المضيف البشري؟
- بأي آليات جزيئية تقاوم الفطريات كل فئة من مضادات الفطريات؟
- لماذا ترسانة مضادات الفطريات أصغر بكثير من ترسانة المضادات الحيوية؟
- كيف تقيد الحرائك الدوائية والسمية استخدام الأدوية المضادة للفطريات؟
Key concepts
- الإرغوستيرول كهدف مشترك للأزولات والبوليينات
- إنزيم بيتا-(1,3)-جلوكان سينثاز كهدف للإيكينوكاندينات
- السمية الانتقائية في مسببات الأمراض حقيقية النواة
- النشاط المثبط للفطريات مقابل النشاط القاتل للفطريات
- تغيير الهدف، وفرط التعبير عن الهدف، والتدفق كمسارات للمقاومة
- الحد الأدنى للتركيز المثبط (MIC) ونقاط القطع
- الأنواع الناشئة المقاومة للأدوية المتعددة
Mechanisms
تستغل معظم مضادات الفطريات المهمة سريريًا إحدى ميزتين خاصتين بالفطريات. تعمل الأزولات والبوليينات على الإرغوستيرول، الستيرول الرئيسي للغشاء الفطري: تمنع الأزولات تخليقه الحيوي (إنزيم لانوستيرول 14-ألفا-ديميثيلاز، المشفر بواسطة ERG11/CYP51)، بينما ترتبط البوليينات مثل الأمفوتريسين B بالإرغوستيرول مباشرة وتخل بالغشاء. في المقابل، تمنع الإيكينوكاندينات إنزيم بيتا-(1,3)-جلوكان سينثاز، مما يعيق بناء جدار الخلية، بينما يتداخل مضاد الأيض فلوسيتوزين مع تخليق الحمض النووي الفطري. تنشأ المقاومة من خلال تغيير أو فرط التعبير عن الهدف الدوائي، أو تنظيم مضخات التدفق التي تطرد الأزولات، والاستجابات التكيفية للضغط؛ تمت مراجعة هذه المسارات عبر فئات الأدوية بواسطة غنوم ورايس (1999) وكوين وزملاؤه (2014).
Clinical relevance
يُعد فهم فئات مضادات الفطريات والمقاومة أساسًا لكيفية تشخيص العدوى الفطرية الغازية ومراقبتها ودراستها، وكيفية تفسير اختبار الحساسية. إن ضيق ذخيرة مضادات الفطريات وانتشار الكائنات المقاومة يجعل هذا المجال ذا أهمية متزايدة للصحة العامة؛ تصف المواد هنا كيفية فهم العوامل وفشلها وليست أساسًا لوصف أو تحديد جرعات فردية.
Epidemiology
تُعد مقاومة مضادات الفطريات مصدر قلق عالمي متزايد: فقد انتشرت الرشاشيات الدخانية (Aspergillus fumigatus) المقاومة للأزولات والأنواع المقاومة للأدوية المتعددة مثل المبيضة الأذن (Candida auris) عبر مناطق متعددة، وتُعقد المقاومة الآن إدارة داء المبيضات الغازي وداء الرشاشيات (بيرلين وآخرون، 2017). يضخم العدد المحدود من فئات الأدوية تأثير المقاومة في أي منها.
History
بدأ العلاج المضاد للفطريات في منتصف القرن العشرين بالأمفوتريسين B والفلوسيتوزين، وتوسع بشكل كبير مع إدخال التريازولات في الثمانينيات والتسعينيات، واكتسب الإيكينوكاندينات حوالي مطلع القرن. مع اتساع الاستخدام، تبعت المقاومة، وشكل تركيب الآلية عبر الفئات بواسطة غنوم ورايس (1999) نضج علم الأدوية المضادة للفطريات كمجال متماسك.
Key figures
- Mahmoud Ghannoum
- Leah Cowen
- David Perlin
- Dominique Sanglard
- Russell Lewis
Related topics
Seminal works
- ghannoum-rice-1999
- cowen-2014
- perlin-2017
Frequently asked questions
- لماذا توجد فئات قليلة جدًا من الأدوية المضادة للفطريات مقارنة بالمضادات الحيوية؟
- الفطريات هي كائنات حقيقية النواة وتتشارك الكثير من بيولوجيا خلاياها مع الخلايا البشرية، لذا توجد هياكل أو مسارات قليلة نسبيًا يمكن للدواء أن يهاجمها في الفطر دون إلحاق الضرر بالمضيف أيضًا. هذا يضيق المجال إلى عدد قليل من الأهداف السامة انتقائيًا، وبشكل رئيسي الإرغوستيرول الستيرولي في الغشاء الفطري والبوليمر بيتا جلوكان في جدار الخلية.
- ما الفرق بين العامل المضاد للفطريات ومقاومة مضادات الفطريات؟
- العامل المضاد للفطريات هو دواء يثبط أو يقتل الفطريات؛ مقاومة مضادات الفطريات هي انخفاض قابلية الفطر للتأثر بمثل هذا الدواء، وتنشأ عندما يكتسب الكائن الحي أو يعبر عن آليات تضعف تأثير الدواء.