آليات المقاومة في مسببات الأمراض حقيقية النواة
تُطوّر مسببات الأمراض حقيقية النواة—الفطريات والطفيليات—مقاومة للأدوية المستخدمة ضدها عبر نفس المسارات العامة التي تسلكها الميكروبات الأخرى: تغيير هدف الدواء، أو إزالة الدواء أو إزالة سميته، أو تضخيم المسار المستهدف. نظرًا لقلة فئات الأدوية القابلة للاستخدام، فإن المقاومة في الفطريات والطفيليات تمثل قيدًا خطيرًا بشكل خاص على العلاج، ويُعترف بها بشكل متزايد كهاجس عالمي للصحة والأمن الغذائي.
Definition
المقاومة في مسببات الأمراض حقيقية النواة هي الانخفاض الموروث في قابلية الكائن الفطري أو الطفيلي للدواء، والذي ينشأ عن تغييرات مثل طفرة الموقع المستهدف أو فرط التعبير، وزيادة تدفق الدواء، وتقليل الامتصاص أو التنشيط، وتجاوز أو تضخيم المسار المستهدف.
Scope
يستعرض هذا الموضوع الآليات العامة التي تكتسب بها الفطريات والطفيليات مقاومة للأدوية المضادة للفطريات والطفيليات، مستخدمًا مقاومة الأزول والإيكينوكاندين المضادة للفطريات ومقاومة الملاريا كأمثلة رئيسية. يتعامل مع المقاومة كظاهرة بيولوجية وصيدلانية. ولا يقدم إرشادات للعلاج أو تفسير اختبارات الحساسية أو جرعات للحالات الفردية.
Core questions
- ما هي المسارات الجزيئية التي تنتج المقاومة في الفطريات والطفيليات؟
- كيف تساهم طفرة الهدف وتدفق الدواء في مقاومة مضادات الفطريات؟
- لماذا يعتبر ظهور مقاومة مضادات الفطريات والملاريا مصدر قلق عالمي؟
Key concepts
- طفرة موقع الهدف (مثل ERG11/CYP51 في مقاومة الأزول، FKS في مقاومة الإيكينوكاندين)
- فرط التعبير للهدف وتضخيم المسار
- مضخات تدفق الدواء
- انخفاض الامتصاص أو ضعف التنشيط داخل الخلايا
- استجابات الإجهاد والتحمل كسلائف للمقاومة
- الانتقاء البيئي للمقاومة
- المقاومة كقيد نظرًا لقلة فئات الأدوية
Mechanisms
في الفطريات، تنشأ مقاومة الأزول عادةً من طفرات في الجين المستهدف ERG11/CYP51 التي تقلل من ارتباط الدواء، ومن فرط التعبير لهذا الهدف، ومن تنظيم مضخات التدفق التي تخفض تركيز الدواء داخل الخلايا؛ وتنشأ مقاومة الإيكينوكاندين عادةً من طفرات في جينات FKS التي تشفر هدف إنزيم جلوكان سينثاز. يمكن أن تمنح مسارات الاستجابة للضغط تحملًا للدواء يوفر موطئ قدم لتطور المقاومة. في الطفيليات، ظهرت مقاومة الملاريا بشكل متكرر من خلال تغييرات تؤثر على تراكم الدواء أو استجابة الطفيل، مع ظهور حساسية الأرتيميسينين المنخفضة كتباطؤ في إزالة الطفيل. عبر مسببات الأمراض حقيقية النواة، المسارات المتكررة هي الهدف المتغير أو المضخم، وتقليل التعرض الفعال للدواء (التدفق، الامتصاص، التنشيط)، وتجاوز المسار، مع الانتقاء المدفوع بضغط الدواء في البيئات السريرية، وبالنسبة لبعض الفطريات، في البيئات الطبيعية.
Clinical relevance
تضيّق المقاومة الخيارات العلاجية المحدودة بالفعل للعدوى الفطرية الغازية والملاريا، مما يجعل اكتشافها وإدارة الأدوية الموجودة أمرًا مهمًا للحفاظ على فعاليتها. يشرح هذا المدخل بيولوجيا المقاومة كمرجع تعليمي ولا يقدم إرشادات حول إدارة العدوى المقاومة في المرضى الأفراد.
Epidemiology
تم الإبلاغ عن مقاومة مضادات الفطريات عبر العديد من مسببات الأمراض والبيئات، وتعتبر تهديدًا ناشئًا للصحة البشرية والأمن الغذائي، بينما كانت مقاومة مضادات الملاريا—وأبرزها انخفاض حساسية الأرتيميسينين التي وثقت لأول مرة في جنوب شرق آسيا—عقبة متكررة أمام مكافحة الملاريا.
History
لقد رافقت المقاومة العلاج المضاد للطفيليات والفطريات طوال تاريخهما، من موجات متتالية من مقاومة الملاريا التي أدت إلى إيقاف الأدوية القديمة إلى انتشار الفطريات المقاومة للأزول. وقد أدى توثيق انخفاض حساسية الأرتيميسينين في أواخر العقد الأول من القرن الحادي والعشرين والاعتراف المتزايد بالمقاومة الفطرية المدفوعة بيئيًا إلى زيادة القلق من أن العدد القليل من فئات الأدوية المتاحة قد يتآكل.
Debates
- ما الذي يدفع صعود الفطريات المقاومة للأزول؟
- يتم اختيار المقاومة عن طريق الاستخدام السريري للأدوية، وبالنسبة لبعض الفطريات، عن طريق التعرض لمبيدات الفطريات الأزولية الزراعية في البيئة، مما يثير جدلاً حول مدى مساهمة كل مصدر وكيف يجب أن تمتد الإدارة لتشمل الطب والزراعة.
Key figures
- Matthew Fisher
- Leah Cowen
- Arjen Dondorp
Related topics
Seminal works
- cowen-2015
- fisher-2018
- dondorp-2009
Frequently asked questions
- كيف تصبح الفطريات مقاومة لمضادات الفطريات الأزولية؟
- تشمل المسارات الشائعة الطفرات في الجين المستهدف ERG11/CYP51 التي تضعف ارتباط الدواء، وفرط التعبير للهدف، وزيادة نشاط مضخات التدفق التي تقلل من تركيز الدواء داخل الخلايا.
- لماذا تعتبر المقاومة مقلقة بشكل خاص للفطريات والطفيليات؟
- لا يوجد سوى عدد قليل من فئات الأدوية المضادة للفطريات والطفيليات، لذا فإن المقاومة حتى لفئة واحدة تضيّق الخيارات بشكل كبير، وبالنسبة لأمراض مثل الملاريا والعدوى الفطرية الغازية، قد لا تترك سوى بدائل قليلة فعالة.