مضادات الفطريات من فئة البوليين والإيكينوكاندين

البوليينات والإيكينوكاندينات هما فئتان من مضادات الفطريات تُحددان بناءً على مكان تأثيرهما في الخلية الفطرية. تهاجم البوليينات مثل الأمفوتريسين B الغشاء الفطري عن طريق الارتباط بالستيرول الخاص به، بينما تهاجم الإيكينوكاندينات مثل الكاسبوفنجين جدار الخلية الفطرية عن طريق منع تخليق الجلوكان. كلاهما مبيد للفطريات على نطاق واسع ضد مسببات الأمراض الهامة، ويكملان معًا الأزولات المثبطة لتخليق الغشاء.

Definition

مضادات الفطريات البوليينية هي مركبات ماكروليدية أمفيباثية، يمثلها الأمفوتريسين B، ترتبط بالإرغوستيرول في الغشاء الفطري وتشكل مسامًا أو تعطل الغشاء بطرق أخرى؛ مضادات الفطريات الإيكينوكاندينية هي ليبوببتيدات تثبط بشكل غير تنافسي إنزيم بيتا-(1,3)-جلوكان سينثاز، مما يمنع تخليق بوليمر أساسي لجدار الخلية الفطرية.

Scope

يغطي هذا المدخل الفئتين جنبًا إلى جنب: آلية البوليين في الارتباط بالإرغوستيرول وتدمير الغشاء، وآلية الإيكينوكاندين في تثبيط إنزيم بيتا-(1,3)-جلوكان سينثاز، وملفات السمية المتناقضة، والمقاومة المحدودة نسبيًا ولكن المميزة التي تواجهها كل فئة. هذا وصف مرجعي وليس إرشادات وصفية.

Core questions

• كيف يؤدي الارتباط بستيرول الغشاء إلى قتل الخلية الفطرية؟
• لماذا يمنح استهداف جدار الخلية الإيكينوكاندينات ملف سمية مواتياً؟
• ما الذي يفسر الطيف الواسع للأمفوتريسين B وسميته الملحوظة؟
• لماذا تعد المقاومة المكتسبة لهذه الفئات غير شائعة نسبيًا، وكيف تنشأ عندما تحدث؟

Key concepts

• ارتباط الإرغوستيرول بالبوليينات
• تكوين مسام الغشاء وتسربه
• تثبيط إنزيم بيتا-(1,3)-جلوكان سينثاز (FKS)
• استهداف جدار الخلية مقابل غشاء الخلية
• النشاط المبيد للفطريات
• السمية الكلوية للأمفوتريسين B والتركيبات الدهنية
• مقاومة الإيكينوكاندين بوساطة طفرة FKS

Mechanisms

البوليينات هي جزيئات أمفيباثية تتخلل الغشاء الفطري عن طريق الارتباط بالإرغوستيرول؛ ويشير النموذج الكلاسيكي إلى أنها تتجمع لتشكل مسامًا تسبب تسرب الأيونات والجزيئات الصغيرة، مما يؤدي إلى موت الخلية، وقد اقتُرحت آليات أكسدة إضافية. يعتمد انتقائيتها على ألفة البوليينات النسبية للإرغوستيرول مقارنة بالكوليسترول الستيرول البشري، ولكن التداخل يساهم في سمية المضيف، ولا سيما السمية الكلوية، والتي طُورت تركيبات دهنية للتخفيف منها (Lewis, 2011). تعمل الإيكينوكاندينات على جدار الخلية بدلاً من ذلك: فهي تثبط بشكل غير تنافسي إنزيم بيتا-(1,3)-جلوكان سينثاز، مما يستنفد بوليمر جداري حامل للحمل ويسبب عدم استقرار أسموزي وموت الخلية، وهو تأثير يقتصر على الفطريات لأن الخلايا الثديية تفتقر إلى هذا الإنزيم (Denning, 2003). مقاومة كلتا الفئتين محدودة نسبيًا؛ مقاومة الإيكينوكاندين، عندما تحدث، تكون مدفوعة بشكل رئيسي بالطفرات في جينات FKS التي تشفر هدف الجلوكان سينثاز.

Clinical relevance

يُعد الأمفوتريسين B والإيكينوكاندينات عوامل مرجعية للعدوى الفطرية الغازية الخطيرة، وكلاهما يلعب دورًا بارزًا في كيفية دراسة وإدارة داء المبيضات والفطريات العميقة الأخرى (Pappas et al., 2009). يُعد التباين بين الطيف الواسع للأمفوتريسين B وسميته الأعلى، وسلامة الإيكينوكاندينات المواتية ولكن طيفها الأضيق، نقطة تعليمية متكررة. يصف هذا المدخل الفئات وآلياتها وليس أساسًا لقرارات العلاج الفردي أو الجرعات.

Epidemiology

المقاومة المكتسبة للبوليينات نادرة، مما أبقى الأمفوتريسين B عاملًا فعالًا على الرغم من عقود من الاستخدام؛ لا تزال مقاومة الإيكينوكاندين غير شائعة بشكل عام ولكنها أُبلغ عنها، خاصة في بعض أنواع المبيضات تحت الضغط الانتقائي، وتُراقب كجزء من مراقبة المقاومة. الندرة النسبية للمقاومة هي أحد الأسباب التي تجعل هذه الفئات عوامل احتياطية قيمة.

History

كان الأمفوتريسين B، الذي قُدم في أواخر الخمسينيات، لعدة عقود الدعامة الأساسية للعلاج الجهازي المضاد للفطريات ولا يزال معيارًا للنشاط واسع الطيف، مع تركيبات دهنية طُورت لاحقًا لتقليل سميته. وصلت الإيكينوكاندينات حوالي مطلع القرن الحادي والعشرين كأول فئة جديدة من مضادات الفطريات منذ سنوات تستهدف جدار الخلية بدلاً من الغشاء، وهو تطور استعرضه Denning (2003).

Key figures

• David Denning
• Mahmoud Ghannoum
• Russell Lewis
• Peter Pappas

Seminal works

• denning-2003
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

كيف تختلف البوليينات والإيكينوكاندينات في ما تستهدفانه؟

تستهدف البوليينات مثل الأمفوتريسين B غشاء الخلية الفطرية عن طريق الارتباط بالستيرول الخاص بها، الإرغوستيرول، وتعطيل الغشاء. تستهدف الإيكينوكاندينات مثل الكاسبوفنجين جدار الخلية الفطرية عن طريق تثبيط إنزيم بيتا-(1,3)-جلوكان سينثاز. أحدهما يعمل على الغشاء، والآخر على الجدار.

لماذا تُعتبر الإيكينوكاندينات جيدة التحمل نسبيًا؟

إن الإنزيم المستهدف، بيتا-(1,3)-جلوكان سينثاز، يبني بوليمرًا موجودًا في جدار الخلية الفطرية ولكن ليس في الخلايا البشرية، لذلك فإن الدواء له تأثير ضئيل على المضيف. تمنح خصوصية جدار الخلية هذه الفئة ملف سمية مواتياً بشكل عام مقارنة بالأمفوتريسين B.