الحرائك الدوائية ومسممية مضادات الفطريات

تصف الحرائك الدوائية لمضادات الفطريات كيفية امتصاص الجسم لهذه الأدوية وتوزيعها وأيضها والتخلص منها، بينما تصف السمية الضرر الذي يمكن أن تسببه هذه العوامل للمضيف. يرتبط الاثنان ارتباطًا وثيقًا: فالتشابهات حقيقية النواة التي تجعل من الصعب استهداف الفطريات بشكل انتقائي تجعل أيضًا العديد من مضادات الفطريات عرضة لسمية المضيف ولتغير واسع في التعرض للدواء.

Definition

الحرائك الدوائية لمضادات الفطريات هي الدراسة الكمية للمسار الزمني لامتصاص الدواء المضاد للفطريات وتوزيعه وأيضه وإفرازه في الجسم؛ وتشير سمية مضادات الفطريات إلى الآثار الضارة التي تمارسها هذه العوامل على أنسجة المضيف، والتي تحد معًا من كيفية استخدام الأدوية.

Scope

يتناول هذا المدخل كيفية اختلاف طريقة الإعطاء، والتوافر البيولوجي الفموي، وتوزيع الأنسجة، والأيض، والإزالة عبر فئات مضادات الفطريات، ولماذا يُستخدم الرصد العلاجي للأدوية لبعض العوامل، والسموم المميزة والتفاعلات الدوائية لكل فئة. إنه وصف مرجعي لعلم الأدوية المضادة للفطريات وليس إرشادات للجرعات أو الوصفات الطبية بشكل صريح.

Core questions

• كيف تشكل طريقة الإعطاء التعرض لمضادات الفطريات؟
• لماذا يختلف الامتصاص الفموي لبعض التريازولات؟
• ما هي العوامل التي تتطلب الرصد العلاجي للأدوية ولماذا؟
• ما هي السموم والتفاعلات المميزة التي تحدد كل فئة؟

Key concepts

• طرق الإعطاء (عن طريق الوريد، عن طريق الفم، موضعي)
• التوافر البيولوجي الفموي وتأثيرات الطعام/الأس الهيدروجيني
• اختراق الأنسجة والجهاز العصبي المركزي
• الأيض الكبدي وتفاعلات السيتوكروم P450
• الرصد العلاجي للأدوية
• مؤشرات الحرائك الدوائية/الديناميكية الدوائية (PK/PD)
• سمية الكلى وسمية الكبد
• التركيبات الدهنية لتقليل السمية

Mechanisms

تختلف فئات مضادات الفطريات بشكل حاد في علم الأدوية الخاص بها، كما لخصها لويس (2011). يُعطى الأمفوتريسين B عن طريق الوريد، ويتوزع على نطاق واسع، ويشتهر بسمية الكلى المرتبطة بالجرعة وتفاعلات التسريب، وهي سموم صُممت التركيبات الدهنية لتقليلها. تختلف التريازولات في التوافر البيولوجي الفموي — يعتمد بعضها على حموضة المعدة أو الطعام، ويمكن أن يكون التعرض غير منتظم — ويتم استقلابها بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450 الكبدية وتثبطها، مما يولد تفاعلات دوائية مهمة سريريًا ومبررًا للرصد العلاجي للأدوية مع العديد من العوامل (شيهان وآخرون، 1999). يتم إزالة الفلوسيتوزين عن طريق الكلى ويتغلغل جيدًا في الأنسجة بما في ذلك الجهاز العصبي المركزي ولكنه يمكن أن يسبب تثبيط نخاع العظم عند التعرض العالي. تُعطى الإيكينوكاندينات عن طريق الوريد، ولها امتصاص فموي محدود، وليست ركائز رئيسية للسيتوكروم P450، ويتم تحملها جيدًا بشكل عام (دينينغ، 2003). تربط مؤشرات الحرائك الدوائية/الديناميكية الدوائية (PK/PD) التعرض للدواء بالتأثير، وتصف ما إذا كان النشاط يتتبع التركيز الأقصى، أو التعرض الكلي، أو الوقت فوق عتبة لكل فئة.

Clinical relevance

تفسر الاختلافات في الحرائك الدوائية سبب تخصيص بعض مضادات الفطريات للاستخدام الوريدي، وسبب استخدام مراقبة مستوى الدواء لبعض التريازولات، وسبب تأثير السمية والتفاعلات بشكل كبير على كيفية دراسة هذه الأدوية وإدارتها (باباس وآخرون، 2009). يصف هذا المدخل علم الأدوية للفئات على مستوى مفاهيمي؛ ولا يقدم أي جرعات، أو عتبات مراقبة، أو نصائح علاجية فردية.

History

نضج علم الأدوية المضادة للفطريات مع تراكم الفئات: دفعت سمية الأمفوتريسين B عقودًا من العمل على تركيبات دهنية وممارسات تسريب أكثر أمانًا، وقدمت التريازولات الموضوعات المركزية للامتصاص الفموي المتغير وتفاعلات السيتوكروم P450، وأضافت الإيكينوكاندينات فئة ذات ملف تعريفي بسيط ومواتي نسبيًا. ينعكس تجميع هذه الخيوط في علم أدوية متماسك في مراجعات مثل لويس (2011).

Debates

متى يكون الرصد العلاجي للتريازولات مبررًا؟

نظرًا لأن التعرض للتريازول يمكن أن يختلف اختلافًا كبيرًا بين المرضى، ولأن التعرض الناقص والزائد له عواقب، فإن قيمة الرصد العلاجي للأدوية، والأهداف، والاستخدام الروتيني لعوامل مثل فوريكونازول وإيتراكونازول لا تزال محل نقاش.

Key figures

• Russell Lewis
• David Andes
• David Denning
• Dorothy Sheehan

Seminal works

• lewis-2011
• sheehan-1999

Frequently asked questions

لماذا يُعطى الأمفوتريسين B عن طريق الوريد بدلاً من الفم؟

يُمتص الأمفوتريسين B بشكل سيء للغاية من الجهاز الهضمي، لذا فإن الإعطاء الفموي لا يحقق مستويات الدواء الجهازية اللازمة لعلاج العدوى الغازية. بالنسبة للأمراض الجهازية، يُعطى عن طريق الوريد، بينما تخدم الأشكال الفموية فقط التأثير الموضعي في الأمعاء.

لماذا تحتاج بعض مضادات الفطريات إلى رصد علاجي للأدوية؟

تتميز العديد من التريازولات بامتصاص وأيض متغيرين، لذا فإن التعرض للدواء الذي يتم تحقيقه يمكن أن يختلف اختلافًا كبيرًا بين الأفراد. يساعد قياس مستويات الدواء في ربط هذا التعرض بالتباين الواسع بين المرضى، وهذا هو السبب في مناقشة المراقبة لعوامل مثل فوريكونازول وإيتراكونازول. هذا مفهوم عام، وليس نصيحة جرعات.