المقاومة والهروب الفيروسي من مضادات الفيروسات

تتكاثر الفيروسات بسرعة، وخاصة فيروسات الحمض النووي الريبوزي (RNA)، وتتحور غالبًا، لذا فإن الدواء الذي يثبط معظم التجمعات الفيروسية يمكن أن يختار السلالات النادرة التي تنجو منه. مقاومة مضادات الفيروسات هي نتيجة هذا الانتقاء: تغيرات جينية في البروتين الفيروسي المستهدف تقلل من ارتباط الدواء أو تأثيره، مما يسمح للفيروس بالهروب من العلاج.

Definition

مقاومة مضادات الفيروسات هي انخفاض وراثي في قابلية الفيروس للدواء، وتنشأ عندما تقلل الطفرات في البروتين المستهدف للدواء من ارتباط الدواء أو نشاطه، ثم يتم اختيارها عن طريق التعرض المستمر للدواء، مما يسمح للسلالة المقاومة بالتكاثر على الرغم من العلاج.

Scope

يغطي هذا الموضوع سبب وكيفية مقاومة الفيروسات لمضادات الفيروسات — دور معدلات الطفرات الفيروسية وتنوع التجمعات، والطفرات المرتبطة بالمقاومة في الأهداف الدوائية، والحاجز الجيني للمقاومة، والاستراتيجيات مثل العلاج المركب التي تحد من الهروب. يشرح بيولوجيا المقاومة، وليس كيفية إدارة عدوى مقاومة لدى المريض.

Core questions

• لماذا تميل الفيروسات، وخاصة فيروسات الحمض النووي الريبوزي (RNA)، إلى تطوير المقاومة؟
• كيف تقلل الطفرات المرتبطة بالمقاومة من تأثير الدواء؟
• ما هو الحاجز الجيني للمقاومة ولماذا يختلف بين الأدوية؟
• كيف يحد العلاج المركب من ظهور المقاومة؟
• ما هي تكلفة اللياقة لطفرات المقاومة؟

Key concepts

• معدل الطفرات الفيروسية وتنوع شبه الأنواع
• الطفرات المرتبطة بالمقاومة
• الانتقاء تحت ضغط الدواء
• الحاجز الجيني للمقاومة
• العلاج المركب (متعدد الأدوية)
• تكلفة اللياقة للمقاومة
• المقاومة المتصالبة ضمن فئة الدواء
• إعادة التجميع في الفيروسات المجزأة

Mechanisms

تولد بوليميرازات الفيروسات المعرضة للخطأ تجمعات متنوعة (شبه أنواع) قد توجد فيها سلالات ذات طفرات في هدف الدواء مسبقًا. ثم يؤدي التعرض للدواء إلى اختيار هذه السلالات، التي تنتشر مع قمع الأغلبية الحساسة. يعكس الحاجز الجيني للدواء عدد الطفرات اللازمة للهروب منه؛ ترفع الأنظمة العلاجية المركبة هذا الحاجز لأن الفيروس يجب أن يكتسب مقاومة لعدة عوامل في وقت واحد، وهو المبدأ وراء العلاج الفعال لفيروس نقص المناعة البشرية (HIV) الذي وصفه آرتس وهازودا (Arts and Hazuda) عام 2012. يشير دي كليرك ولي (De Clercq and Li) عام 2016 إلى المقاومة كحد متكرر عبر فئات مضادات الفيروسات، وتوضح المقاومة لمثبطات النورامينيداز مثل الأوسيلتاميفير (التي اختبرها نيكولسون وآخرون، 2000) الهروب في الإنفلونزا. في الفيروسات المجزأة، يوفر إعادة التجميع مسارًا إضافيًا لأنماط جينية جديدة قد تحمل مقاومة، كما استعرضه ماكدونالد وآخرون (McDonald et al.) عام 2016. غالبًا ما تحمل طفرات المقاومة تكلفة لياقة، لذا قد تتكاثر السلالات المقاومة بكفاءة أقل في غياب الدواء.

Clinical relevance

المقاومة هي سبب رئيسي لفشل العلاج بمضادات الفيروسات ودافع رئيسي للأنظمة العلاجية المركبة واختبار المقاومة؛ فهمها ضروري لتفسير سبب فقدان بعض العلاجات لفعاليتها. يشرح هذا المدخل الأساس البيولوجي للمقاومة وليس دليلاً لاختيار أو تغيير العلاج، الأمر الذي يتطلب تقييمًا سريريًا.

History

برزت المقاومة كتحدٍ محدد في عصر فيروس نقص المناعة البشرية (HIV)، حيث تم إبطال العلاج بدواء واحد بسرعة بسبب طفرات الهروب حتى رفعت الأنظمة العلاجية المركبة الحاجز الجيني، وهي قصة رواها آرتس وهازودا (Arts and Hazuda) عام 2012. ديناميكيات مماثلة في الإنفلونزا والفيروسات الأخرى، المصنفة جنبًا إلى جنب مع سجل الأدوية المعتمدة من قبل دي كليرك ولي (De Clercq and Li) عام 2016، رسخت مراقبة المقاومة كميزة دائمة لممارسة مضادات الفيروسات.

Key figures

• Erik De Clercq
• Daria Hazuda

Seminal works

• arts-hazuda-2012
• declercq-li-2016

Frequently asked questions

لماذا تطور الفيروسات مقاومة للأدوية المضادة للفيروسات؟

تتكاثر الفيروسات بسرعة وتتحور بشكل متكرر، لذا يمكن للسلالات النادرة التي تحتوي على تغييرات في هدف الدواء أن تنجو من العلاج ثم تتكاثر بينما يثبط الدواء الأغلبية الحساسة، مما يسمح للسلالة المقاومة بالهيمنة.

كيف يبطئ العلاج المركب المقاومة؟

يعني استخدام عدة أدوية ذات أهداف مختلفة أن الفيروس سيضطر إلى اكتساب طفرات مقاومة لجميعها في وقت واحد، وهو أقل احتمالًا بكثير من تطوير مقاومة لدواء واحد.