蛋白质质量控制与降解

蛋白质质量控制是细胞内一系列监测蛋白质是否正确折叠和是否被需要的系统，并负责清除错误折叠、受损或不再需要的蛋白质。主要的两种降解途径是泛素-蛋白酶体系统（标记单个蛋白质进行降解）和自噬（将大体积物质递送至溶酶体）。这些系统与蛋白质的合成和折叠共同作用，维持蛋白质组的平衡。

Definition

蛋白质质量控制与降解是细胞对蛋白质的监视和清除过程，其中错误折叠、受损或过量的蛋白质被识别并通过泛素-蛋白酶体系统和自噬等主要途径进行降解，从而维持蛋白质组的整体平衡（蛋白质稳态）。

Scope

本主题涵盖细胞如何识别有缺陷或过量的蛋白质、泛素-蛋白酶体途径、溶酶体降解和自噬、内质网未折叠蛋白反应以及蛋白质稳态的概念。它是一个分子层面的参考资料，不提供临床指导。

Core questions

• 细胞如何识别应该被降解的蛋白质？
• 泛素-蛋白酶体系统如何选择和降解单个蛋白质？
• 何时使用自噬而非蛋白酶体？
• 当错误折叠蛋白质积累时，细胞如何响应？

Key concepts

• 蛋白质质量控制
• 泛素-蛋白酶体系统
• E1-E2-E3酶级联
• 26S蛋白酶体
• 自噬与溶酶体
• 内质网相关降解
• 未折叠蛋白反应
• 蛋白质稳态

Key theories

泛素介导的蛋白水解

选择性蛋白质降解是通过酶级联（E1、E2、E3）将泛素链共价标记到底物上实现的，从而将其标记为26S蛋白酶体识别和降解的目标，进而提供受调控的、底物特异性的周转。

Mechanisms

在泛素-蛋白酶体系统中，一个酶级联（一个激活酶E1、一个结合酶E2和一个底物选择性E3连接酶）将泛素链连接到靶蛋白上，随后26S蛋白酶体识别并将其降解为肽段（Hershko & Ciechanover, 1998; Pickart, 2001）。大体积或聚集的物质以及整个细胞器则通过自噬被包裹并递送至溶酶体（Mizushima & Komatsu, 2011）。在内质网中，错误折叠蛋白质的积累会触发未折叠蛋白反应，从而调节折叠能力和降解（Ron & Walter, 2007）。这些途径在蛋白质稳态网络中协同作用，以维持蛋白质水平和质量的平衡（Balch et al., 2008）。

Clinical relevance

降解受损和错误折叠蛋白质的积累是神经退行性疾病及其他疾病中研究的特征，蛋白酶体本身也是药理学研究的靶点。本条目描述了正常的机制及其普遍相关性；它不作为个体诊断或治疗的依据。

History

20世纪后期，泛素标记指导受调控蛋白质降解的发现（2004年诺贝尔化学奖认可），确立了选择性蛋白水解作为一种受控过程（Hershko & Ciechanover, 1998）。对自噬（2016年诺贝尔生理学或医学奖认可）（Mizushima & Komatsu, 2011）和未折叠蛋白反应（Ron & Walter, 2007）的研究将质量控制扩展到大体积降解和应激信号传导，巩固了现代蛋白质稳态框架。

Key figures

• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko
• Irwin Rose
• Cecile Pickart
• Yoshinori Ohsumi
• Peter Walter

Seminal works

• hershko-1998
• mizushima-2011
• balch-2008

Frequently asked questions

蛋白酶体和自噬有什么区别？

蛋白酶体降解被泛素标记的单个蛋白质，而自噬则吞噬更大的物质，包括聚集体和整个细胞器，并将其递送至溶酶体。它们是互补的降解途径。

细胞为什么要降解刚刚合成的蛋白质？

清除错误折叠、受损或不再需要的蛋白质可以防止有害物质的积累，并使细胞能够根据自身需求调节蛋白质水平，从而维持蛋白质组的平衡。