蛋白质质量控制与未折叠蛋白反应

蛋白质质量控制包括监测错误折叠蛋白质并决定其命运的监视系统。在内质网中，许多分泌蛋白和膜蛋白在此折叠并获得二硫键，未折叠蛋白质的积累会触发未折叠蛋白反应（UPR），这是一个信号网络，旨在恢复折叠平衡，或者如果应激持续存在，则促使细胞走向死亡。

Definition

内质网蛋白质质量控制是指监测内质网中蛋白质折叠的一系列机制；未折叠蛋白反应是一种应激信号网络，主要通过IRE1、PERK和ATF6转导，当未折叠蛋白质积累时，它会调节折叠能力、翻译和降解。

Scope

本条目涵盖内质网中的蛋白质折叠和氧化修饰、错误折叠蛋白质的识别、UPR的三个分支以及内质网相关降解（ERAD）。它是一个关于内质网质量控制生物化学的参考概述，不提供临床指导。

Core questions

• 蛋白质如何在内质网中折叠和氧化成熟？
• 细胞如何感知未折叠蛋白质的积累？
• UPR分支如何恢复折叠稳态？
• 最终错误折叠的内质网蛋白质如何被识别和降解？

Key concepts

• 内质网折叠环境
• 二硫键形成和蛋白质二硫键异构酶
• BiP/GRP78感知
• IRE1和XBP1剪接
• PERK和eIF2-alpha磷酸化
• ATF6加工
• 内质网相关降解（ERAD）
• 适应与细胞凋亡

Key theories

三分支UPR信号传导

内质网应激由三个传感器IRE1、PERK和ATF6转导，它们共同作用以减少蛋白质流入、扩大折叠能力并增强降解；持续激活会将输出从适应转向细胞凋亡。

内质网相关降解（ERAD）

错误折叠的内质网蛋白质被识别、逆向转运至细胞质、泛素化并由蛋白酶体降解，从而将内质网质量控制与泛素-蛋白酶体系统偶联起来。

Mechanisms

分泌蛋白和膜蛋白在内质网腔内折叠，其中氧化条件和蛋白质二硫键异构酶等酶催化并重排二硫键，凝集素伴侣协助糖蛋白折叠。伴侣蛋白BiP/GRP78结合暴露的疏水区域；随着未折叠蛋白质的积累，BiP重新分布，三个UPR传感器被激活。IRE1剪接XBP1 mRNA以产生一个转录因子，从而扩大内质网容量。PERK磷酸化eIF2-alpha以减弱整体翻译，同时选择性地促进应激反应信息。ATF6转运至高尔基体进行蛋白水解激活，成为一个转录因子。这些分支共同作用，减少蛋白质负荷，增加伴侣蛋白和折叠酶，并上调ERAD，ERAD将最终错误折叠的蛋白质逆向转运，进行泛素-蛋白酶体降解。如果应激未能解决，信号传导会促进细胞凋亡。

Clinical relevance

慢性内质网应激和UPR激活在代谢、神经退行性疾病和其他疾病背景下进行研究，该通路是转化研究的一个领域。本条目介绍了基础细胞生物学，不提供诊断或治疗建议。

Evidence & guidelines

此处总结的模型基于Ron和Walter以及Schröder和Kaufman综述的内质网应激信号传导和ERAD的分子和细胞生物学研究；它并非源自临床指南。

History

UPR最初通过IRE1传感器在酵母中定义，随后在20世纪90年代末和21世纪初随着PERK和ATF6的发现以及受调控的XBP1剪接在哺乳动物中得到扩展。与此同时，内质网相关降解被描述为错误折叠的内质网蛋白质返回细胞质进行蛋白酶体降解的途径，从而将内质网质量控制与更广泛的蛋白质稳态网络整合起来。

Debates

从适应性UPR转向细胞死亡的决定因素是什么？

UPR各分支的持续时间和强度如何整合以使细胞从恢复稳态转向细胞凋亡，这一点尚未完全解决，其中IRE1与PERK输出的不同衰减被提出为一个因素。

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Randal J. Kaufman
• Kazutoshi Mori
• Jeffrey L. Brodsky

Seminal works

• ron2007
• walter2011
• schroder2005

Frequently asked questions

什么触发了未折叠蛋白反应？

内质网中未折叠或错误折叠蛋白质的积累被伴侣蛋白BiP以及传感器IRE1、PERK和ATF6感知，它们激活信号传导以恢复蛋白质负荷和折叠能力之间的平衡。

内质网如何清除无法折叠的蛋白质？

通过内质网相关降解：最终错误折叠的蛋白质被识别，穿过内质网膜进入细胞质，被泛素标记，并由蛋白酶体降解。