天然产物的毒性测试

天然产物的毒性测试是对植物提取物、分离的植物化学物质及其他天然材料对生物系统造成损害的能力进行系统评估。它将毒理学的标准工具——体外试验、体内研究和剂量-反应分析——应用于那些因化学复杂性和变异性而使其危害比单一合成化合物更难表征的材料。

Definition

天然产物的毒性测试是利用体外和体内方法以及剂量-反应分析，对植物源性及其他天然材料的不良生物效应进行实验评估。

Scope

本主题涵盖了通常应用于植物药的毒性评估层级：体外细胞毒性和遗传毒性筛选、急性和重复剂量体内研究，以及肝毒性和遗传毒性等特定终点测试。它探讨了天然产物为何带来特殊的测试挑战——复杂的混合物、批次间差异以及需要代谢生物活化的活性成分——以及标准化方案如何旨在使结果具有可比性。这是一份关于测试方法的参考教育性说明，而非临床使用方案。

Core questions

• 哪些体外和体内方法用于筛选天然产物的毒性，每种方法检测什么？
• 植物混合物的化学复杂性和变异性如何使毒性评估复杂化？
• 剂量-反应数据如何用于推导中位致死剂量或未观察到不良反应水平等指标？
• 哪些终点——例如肝毒性、遗传毒性和成分的生物活化——与天然产物特别相关？

Key concepts

• 剂量-反应关系
• 急性与重复剂量毒性
• 体外细胞毒性和遗传毒性试验
• 中位致死剂量和未观察到不良反应水平
• 代谢生物活化
• 肝毒性作为关键终点
• 标准化测试方案

Mechanisms

毒性测试分层进行。培养细胞的体外试验用于筛选细胞毒性，而细菌和哺乳动物细胞测试则用于探测遗传毒性和致突变性。体内研究将动物暴露于不同梯度的剂量下，以建立剂量-反应曲线，从估计中位致死剂量等指标的急性单剂量方案，到确定未观察到不良反应水平和靶器官的重复剂量研究。天然产物的一个常见特点是，某些成分本身并不具有毒性，直到经过代谢生物活化——例如，吡咯里西啶类生物碱在肝脏中转化为反应性吡咯酯——因此测试必须考虑代谢，而肝脏通常是靶器官。

Clinical relevance

毒性测试数据是植物成分安全判断的基础，并有助于解释已记录的损害，例如草药性肝损伤。本主题描述了此类证据是如何产生的；它不提供个体使用的阈值，这超出了参考教育的范围。

Evidence & guidelines

标准化测试遵循国际协调协议，包括经济合作与发展组织（OECD）的化学品测试指南，其中规定了急性经口毒性上下法等方法。世界卫生组织（WHO）提供了关于草药安全评估和监测的补充指南。对草药性肝损伤和吡咯里西啶类生物碱毒性的综述说明了测试终点如何映射到现实世界的危害。

History

植物材料的毒性测试源于经典毒理学，后者从20世纪初开始规范化剂量-反应分析和标准化动物测试。随着植物药成为大众市场产品，国际协调协议（如OECD测试指南）被采纳以对其进行评估，而草药性肝损伤等危害报告的增多，使得人们更加关注与复杂天然混合物相关的终点。

Debates

标准单一化合物测试范式与复杂植物混合物的契合度如何？

为明确化学物质开发的方案必须应对植物提取物的变异性和多成分性质，关于如何测试整体制剂与分离的标志性化合物的讨论仍在进行中。

Key figures

• Felix Stickel
• Peter P. Fu

Seminal works

• oecd-425-2022
• stickel-2015
• fu-2020-pa

Frequently asked questions

为什么天然产物的毒性测试比单一药物更难？

它们是复杂的、多变的混合物，其成分在不同批次之间可能存在差异，并且某些成分只有在代谢活化后才变得有毒，因此单一试验很少能捕捉到全部危害。

什么是剂量-反应分析？

它是研究生物效应如何随物质剂量变化的方法，用于推导中位致死剂量和未观察到不良反应水平等指标。