药物遗传学等位基因的群体变异

药物遗传学等位基因——即影响身体吸收、代谢、转运和响应药物的基因变异形式——在不同人群中的出现频率差异显著。在一个群体中常见的星形等位基因在另一个群体中可能罕见或缺失，因此，特定药物遗传学变异的临床相关性取决于其所考虑的群体。

Definition

影响药物药代动力学和药效学的基因中等位基因变异在人类群体中的差异分布，通常使用星形（*）等位基因命名法和群体等位基因频率进行描述。

Scope

本主题描述了药物基因等位基因频率在不同人群中存在差异的方式和原因，记录这种变异的主要目录和测序项目，以及对哪些变异在何处具有重要意义的影响。它侧重于变异的描述性遗传学；它不是一份关于检测或处方的指南。

Core questions

• 哪些药物基因在不同人群中显示出最大的频率差异？
• 星形等位基因及其功能类别在全球如何分布？
• 哪些数据来源记录了药物基因等位基因频率？
• 等位基因频率为何不同——哪些进化过程驱动了这种模式？
• 群体变异如何影响检测面板必须包含哪些等位基因？

Key concepts

• 星形（*）等位基因命名法
• 等位基因频率
• 细胞色素P450（例如，CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9）变异
• 功能性等位基因类别（无功能、功能降低、正常、功能增强）
• 遗传漂变、选择和迁徙
• 罕见和群体特异性变异
• 参考数据库（千人基因组、ExAC/gnomAD、PharmGKB）

Mechanisms

变异的产生是因为药物基因中发生突变，然后通过遗传漂变、自然选择以及人类迁徙的瓶颈效应和扩张，在世代间改变频率。产生中性变异全球模式的相同过程也导致了功能性药物遗传学等位基因的不均匀分布。群体规模测序的荟萃分析表明，对于细胞色素P450基因（其代谢了临床上大量使用的药物），预测的代谢表型分布在不同人群之间存在显著差异，这部分是由常见变异驱动的，部分是由大量罕见、群体特异性变异驱动的，而这些变异可能无法被标准基因分型面板捕获。非洲人群保留了最大的遗传多样性，携带了许多在其他地方不常见或未观察到的变异，因此主要基于欧洲数据构建的面板系统性地低估了其药物遗传学变异。

Clinical relevance

药物遗传学检测或指南是否适用于患者，取决于它在多大程度上完整捕获了该患者群体中普遍存在的等位基因。本条目解释了这种依赖性的描述性基础，并非关于订购哪些检测或如何根据结果采取行动的建议，这些问题应由经过验证的临床指南和合格的临床医生来决定。

Epidemiology

诸如“千人基因组计划”以及大型外显子组和基因组聚合数据库等目录表明，许多药物基因的等位基因频率在各大洲和区域人群中存在数倍差异，并且相当一部分功能性药物遗传学变异由集中在研究不足人群中的罕见变异组成。

History

药物遗传学始于20世纪中叶对药物代谢遗传差异的观察，星形等位基因命名法随后标准化了变异的命名方式。2010年代，群体规模测序（千人基因组计划和大型外显子组聚合）的出现使得量化全球药物基因等位基因频率成为可能，周及其同事（2017）等人的荟萃分析绘制了细胞色素P450等位基因的全球分布图，强调了常见变异的差异和大量罕见变异的储备。

Debates

应如何处理罕见和新型药物遗传学变异？

许多功能性变异是罕见的且具有群体特异性，超出了固定的基因分型面板范围；是计算预测其影响、全面测序还是扩展面板，这是一个悬而未决的方法学问题。

Key figures

• Volker M. Lauschke
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Sarah Tishkoff
• Charles Rotimi

Seminal works

• zhou-2017
• 1000genomes-2015
• rotimi-2017

Frequently asked questions

什么是星形（*）等位基因？

星形等位基因命名法是一种标准化系统，用于命名药物基因的变异形式（例如CYP2D6*4），每种形式由特定的序列变异定义并分配一个功能类别。这些等位基因的频率在不同人群中有所不同。

为什么罕见变异是一个特殊问题？

很大一部分功能性药物遗传学变异由罕见且通常是群体特异性的变异组成。根据研究充分的群体设计的固定基因分型面板可能会遗漏它们，导致代表性不足的群体中的变异被低估。