药物基因组学中的祖源、多样性与健康公平
本领域探讨人类遗传多样性、祖源和结构性不平等如何影响药物基因组学，即研究遗传变异如何影响药物反应的学科。由于影响药物代谢、转运和靶点的药物遗传变异在不同人群中的频率存在差异，且大多数基因组研究是在欧洲裔人群中进行的，因此证据基础不均衡，引发了关于谁能从精准医疗中受益的问题。
Definition
研究人群遗传变异、祖源以及健康问题的社会和结构性决定因素如何共同塑造药物基因组学知识的产生、有效性和公平应用。
Scope
本领域旨在引导读者关注四个相互关联的主题：药物遗传等位基因频率如何在不同人群中变化；祖源如何以及为何不被用于药物反应预测；研究数据中的代表性偏差如何限制了普遍性；以及如何使实施更加公平。它还将种族和民族等社会类别与遗传祖源区分开来。这是一项概念性和参考性概述，而非临床指导。
Sub-topics
Core questions
- 临床相关的药物遗传等位基因频率在不同人群中如何不同？
- 除了直接测量的基因型之外，遗传祖源何时能为预测药物反应提供额外信息？
- 欧洲裔参与者的过度代表性如何偏倚药物基因组学证据？
- 种族和民族的社会类别与遗传祖源有何区别，以及这种区别为何重要？
- 如何设计药物基因组学检测和实施，以减少而非扩大健康差异？
Key concepts
- 药物遗传等位基因频率变异
- 遗传祖源与种族和民族
- 基因组数据库中的代表性偏差
- 遗传预测因子在人群间的可转移性（可移植性）
- 健康公平与结构性决定因素
- 多样化参考面板
- 星号（*）等位基因命名法和人群覆盖率
Mechanisms
药物遗传变异——例如在代谢多种药物的细胞色素P450基因中——通过突变、选择、漂移和迁移在不同的祖先人群中产生并漂移到不同的频率。因此，在一个人群中常见的变异在另一个人群中可能稀有或缺失，为一个人群优化的检测面板可能会遗漏另一个人群中功能重要的等位基因。遗传祖源可以作为这种潜在等位基因频率结构的替代指标，但它是一个粗略的指标；在可用时，直接测量的基因型信息量更大。当发现队列、参考数据库和验证研究不成比例地从欧洲裔参与者中抽取时，就会出现代表性偏差，从而导致等位基因功能注释和预测模型主要针对该群体进行校准，而在其他群体中表现不佳。
Clinical relevance
理解祖源和多样性对于评估药物基因组学证据是否适用于特定患者群体以及预测当前知识可能存在的不足至关重要。本条目描述了证据基础是如何形成的以及其不足之处；它不提供剂量、检测或治疗建议，这些属于经过验证的临床指南和合格专业人员的护理范围。
Epidemiology
对全基因组关联研究和药物基因组学研究的反复审计发现，欧洲裔参与者的代表性相对于其在世界人口中的比例严重过高，而非洲、美洲原住民以及许多亚洲和混合人群的代表性不足。这种偏差传播到药物基因组学数据库以及预测模型得到验证的人群中。
History
20世纪中叶，早期药物遗传学注意到药物代谢中的人群差异，但大规模记录基因组研究如何不均衡地取样人类则是在此之后。Popejoy和Fullerton（2016）以及Sirugo及其同事（2019）的评论明确表达了对该领域缺乏多样性的担忧，而Martin及其同事（2019）的研究表明，主要在欧洲队列中构建的预测因子在其他人群中表现可能更差——并可能扩大差异。与此同时，Borrell及其同事（2021）等学者敦促该领域将种族的社会类别与遗传祖源区分开来。
Debates
- 在药物基因组学预测中是否应该使用种族或民族？
- 一些人认为，在无法获得基因分型时，社会类别可以作为等位基因频率的不完美替代；另一些人则警告说，这混淆了社会和生物概念，植入了偏见，应该被直接的基因测量和对结构性决定因素的关注所取代。
- 如何最好地弥合多样性差距？
- 方法包括扩大对代表性不足人群的招募、建立多样化的参考面板，以及改变分析方法以使预测因子更好地转移，同时对优先事项、资金和社区信任存在争议。
Key figures
- Sarah Tishkoff
- Esteban Gonzalez Burchard
- Alicia R. Martin
- Stephanie M. Fullerton
- Charles Rotimi
Related topics
Seminal works
- popejoy-2016
- sirugo-2019
- martin-2019
- borrell-2021
Frequently asked questions
- 祖源为何对药物反应很重要？
- 影响身体处理或响应药物的变异在不同祖先人群中的频率不同，因此特定药物遗传发现的相关性可能因人群而异。祖源是这种潜在变异的粗略替代；测量的基因型更精确。
- 遗传祖源与种族相同吗？
- 不。遗传祖源描述了可测量的共同血统和等位基因频率模式，而种族和民族是社会类别。它们相关但不等同，将它们视为可互换会引入偏见。