祖源信息指导的药物剂量调整

祖源信息指导的药物剂量调整是指利用一个人的祖源信息——更准确地说，是与祖源相关的药物遗传学等位基因——来预测他们对药物的反应。这个概念在方法学上是微妙的：直接测量的基因型才是信息量大的量，而祖源充其量只是一个粗略的替代指标，如果用它来替代实际的遗传数据，或者与种族的社会范畴混淆，可能会产生误导。

Definition

利用祖源信息，或与祖源相关的药物遗传学等位基因频率，来预测个体药物药代动力学或反应——这被理解为一种通常不如直接基因分型的替代方法。

Scope

本主题解释了在药物反应预测中使用祖源信息的原理和局限性，基因型指导方法与祖源作为替代方法之间的区别，以及由此产生的有效性问题。它是一个概念性参考，明确不是剂量说明的来源；具体的剂量调整属于经过验证的临床指南和合格的处方医生。

Core questions

• 在什么情况下，祖源信息能为超出已测量基因型提供额外的预测信息？
• 基因型指导的方法与使用祖源或种族作为替代方法有何不同？
• 当社会范畴替代遗传数据时，会出现哪些有效性问题？
• 临床药物基因组学指南如何对待祖源和人群？
• 在预测中，忽视祖源和过度依赖祖源分别有哪些风险？

Key concepts

• 基因型指导的处方
• 祖源作为等位基因频率的替代指标
• 基于种族与基于遗传学的剂量调整
• 不同人群间的预测价值和校准
• 临床药物基因组学指南（例如CPIC）
• 社会范畴导致的错误分类风险

Mechanisms

由于功能性药物遗传学等位基因在不同祖源人群中的频率不同，了解一个人的祖源会改变他们携带特定等位基因的先验概率。在无法进行基因分型的情况下，这原则上可以为贝叶斯式的预期提供信息。然而，在任何人群中都存在广泛的个体差异，因此与直接基因型相比，祖源对个体的预测能力较差。使用自我认定的种族或民族——与遗传祖源相关性不完美的社会范畴——会加剧不精确性并可能引入偏倚。因此，临床药物基因组学框架侧重于测量的基因型和由此预测的代谢表型，将人群背景视为背景信息，而不是一个独立的剂量变量。

Clinical relevance

本主题阐明了为什么在有指征和可及的情况下，直接基因检测优于基于祖源或种族的捷径，以及为什么人群背景对于评估证据很重要。它是描述性和概念性的；它不提供剂量、检测或治疗建议，这些需要经过验证的指南和专业的临床判断。

Evidence & guidelines

临床药物基因组学指南项目，例如临床药物遗传学实施联盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium），围绕测量的基因型和预测的代谢表型而非祖源本身制定建议；人群等位基因频率数据为指南考虑哪些变异提供信息，但不能替代个体基因分型。医学中关于种族和遗传祖源的评论警告不要将社会范畴用作生物学剂量变量。

History

历史上基于种族的处方曾因将社会范畴视为生物学范畴而受到批评，这促使在2000年代和2010年代药物基因组学检测成熟后，转向基因型指导的方法。实施联盟的增长以及2010年代末的多样性批判强化了从祖源作为替代方法转向直接基因测量的趋势，同时也强调了支持基因型指导剂量调整的证据在不同人群中分布不均。

Debates

祖源是否可以作为剂量决策的合法输入？

一些人认为，在没有基因分型的情况下，人群等位基因频率提供了一个可辩护的先验信息；另一些人则认为，任何依赖祖源或种族作为剂量变量的做法都可能导致错误分类，并强化了社会和生物范畴之间错误的混淆。

Key figures

• Dan M. Roden
• Esteban Gonzalez Burchard
• Luisa N. Borrell
• Mary V. Relling

Seminal works

• roden-2019
• borrell-2021

Frequently asked questions

祖源信息指导的剂量调整与基于种族的剂量调整相同吗？

不。基于种族的剂量调整使用社会范畴作为生物学的替代，并受到广泛批评。祖源信息指导的推理，充其量是在无法进行基因分型时，将人群等位基因频率作为一种较弱的替代；测量的基因型是首选的、更准确的输入。

为什么一个人的基因型比他们的祖源更能用于预测？

祖源只会改变一个群体中携带变异的平均概率，而基因型则测量特定个体是否实际携带该变异。任何人群中的个体差异都很大，因此基因型提供的信息量要大得多。