遗传易感性毒性

遗传易感性毒性研究的是，控制药物代谢、转运和靶点的基因中，遗传变异如何使一些人对相同的暴露远比其他人更脆弱。对大多数人来说安全的标准剂量，对于清除药物缓慢的代谢不良者来说可能是毒性的，或者对于缺乏关键酶的人来说可能无法解毒。

Definition

遗传易感性毒性是指对毒性物质易感性的变异，这种变异源于控制这些物质吸收、代谢、转运和靶点反应的基因中遗传多态性，从而使基因型影响有效的体内剂量和危害风险。

Scope

本主题涵盖了毒物敏感性差异的遗传基础——药物代谢酶（如细胞色素P450家族）、结合酶和转运蛋白的变异——以及研究这一现象的药物遗传学领域。它解释了遗传代谢表型如何将暴露转化为不同的体内剂量和风险。它描述了作用机制和证据，但并非基因检测或处方建议的来源。

Core questions

• 代谢酶中的遗传变异如何改变标准暴露产生的体内剂量？
• 为什么单一剂量对大多数人来说是安全的，但对代谢不良者来说却是毒性的？
• 基因型定义的代谢表型（代谢不良型、中间型、广泛型、超快速型）是如何产生的，它们意味着什么？
• 何时是遗传易感性而非剂量解释了严重的药物不良反应？

Key concepts

• 药物遗传学多态性
• 细胞色素P450酶变异
• 代谢表型（代谢不良型、中间型、广泛型、超快速型）
• 基因型决定的生物激活与解毒
• 转运蛋白和结合酶变异
• 基因型依赖的体内剂量

Mechanisms

许多外源性物质由酶和转运蛋白处理，这些酶和转运蛋白的基因是多态性的，因此不同的遗传变异会产生不同量的酶活性。在代谢不良者中，由受影响酶清除的药物或毒物在给定暴露下会积累到更高浓度，增加毒性风险，而超快速代谢者则清除得更快。当酶解毒活性代谢物时，低活性变异会留下更多有害中间产物；当酶生物激活物质时，变异活性会改变有毒产物的形成量。转运蛋白的变异会改变有多少物质到达敏感组织，而药物靶点的变异会改变对给定浓度的反应。最终结果是基因型改变了体内剂量和剂量-反应关系，使易感性具有遗传性。

Clinical relevance

药物处理中的遗传变异是部分严重药物不良反应的基础，也是某些情况下进行药物遗传学检测的理由。本条目旨在教育，解释基因型如何导致毒物敏感性的差异；它不推荐具体的检测，不解释个体的基因型，也不提供处方或剂量指导。

Epidemiology

功能上重要的药物遗传学变异很常见，其频率在不同祖先人群中有所不同，因此特定酶的代谢不良者或超快速代谢者的比例在全球范围内各异；相当一部分严重的药物不良反应涉及其处理受此类变异影响的药物。

Evidence & guidelines

联盟将药物遗传学证据转化为结构化建议，将基因型与药物反应联系起来，综述则综合了遗传变异如何影响药物处置、靶点和不良反应。标准毒理学参考文献将遗传易感性作为宿主因素更广泛描述中差异反应的决定因素。

History

该领域始于20世纪中叶对药物反应遗传差异的观察——例如异烟肼的可变代谢以及对某些麻醉剂和抗疟疾药物的反应——这催生了药物遗传学。后来对多态性细胞色素P450和结合酶的表征，以及基因组规模数据的整合，将该领域扩展到药物基因组学，并阐明了遗传变异如何影响毒性易感性。

Debates

预防性药物遗传学检测应多大范围地推广？

关于基因型指导策略何时能充分改善结果以证明常规检测的合理性，鉴于不同药物-基因对的证据强度和实施挑战各异，目前仍在持续讨论中。

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod

Seminal works

• evans-mcleod-2003
• relling-evans-2015

Frequently asked questions

什么是代谢不良者？

指其遗传基因变异导致清除特定药物的酶活性较低的人，因此在给定剂量下药物会积累到更高浓度，毒性风险增加。

遗传学如何使相同的剂量对一个人有毒，而对另一个人安全？

代谢酶、转运蛋白和靶点的遗传变异改变了有多少活性物质到达敏感组织以及这些组织反应的强度，因此相同的外部暴露会产生不同的内部剂量和效应。