药物不良反应与药物基因组学
药物不良反应是指在正常剂量下使用药物时出现意想不到的有害反应，它们是导致住院和住院发病率居高不下的重要原因。药物基因组学研究控制药物代谢、转运、靶点和免疫识别的基因中遗传变异如何影响个体发生这些反应，为一些曾被认为不可预测的反应提供了遗传学解释。
Definition
药物不良反应与药物基因组学是研究遗传变异如何导致药物有害、意想不到反应的学科，涵盖剂量依赖性（A型）和特异质或免疫介导性（B型）反应，以及影响其风险的可遗传因素。
Scope
本领域旨在引导读者了解药物安全性与人类遗传学之间的交叉点：药物不良反应的负担和分类、易导致严重免疫介导反应的HLA等位基因、改变药物暴露和效应的药代动力学和药效学基因变异、特异质反应、基因型调节的药物相互作用，以及化学活性代谢物的作用。它是一个关于遗传因素如何导致药物毒性的参考教育性概述，并非开处方或个体患者管理的指南。
Sub-topics
Core questions
- 哪些药物不良反应具有可识别的遗传基础，哪些仍未得到解释？
- HLA等位基因和药物代谢酶变异如何增加特定反应的风险？
- 遗传信息何时能有意义地区分剂量依赖性毒性与特异质毒性？
- 活性代谢物和免疫激活如何将基因型与临床危害联系起来？
Key concepts
- A型（剂量依赖性）与B型（特异质）不良反应
- 药代动力学与药效学遗传变异
- HLA相关的免疫介导反应
- 活性代谢物形成与生物活化
- 基因型调节的药物相互作用
- 预测性基因筛查与临床实施
Mechanisms
遗传因素通过多种途径导致药物不良反应。药物代谢酶和转运体中的变异会改变全身暴露量，导致代谢不良者体内母体药物或活性代谢物蓄积并产生浓度依赖性毒性，而超快代谢者可能产生过量的活性代谢物。药物靶点中的变异会改变药效学敏感性。一种独特的免疫途径涉及人类白细胞抗原（HLA）等位基因，它们将特定药物或其代谢物呈递给T细胞，从而引发严重的超敏反应。许多严重反应还取决于药物生物活化为化学活性代谢物，该代谢物可使蛋白质半抗原化或引起氧化应激，从而将代谢、免疫识别和组织损伤联系起来。
Clinical relevance
药物不良反应是导致患者伤害的一个主要且部分可预防的原因，药物基因组学知识已将一些曾被标记为特异质的反应重新定义为基因可预测的。本领域旨在帮助读者理解为何某些患者具有较高的遗传风险，以及如何生成和评估预测性筛查证据；它描述了作用机制和证据，不能替代临床判断、处方决策或个体化护理。
Epidemiology
药物不良反应很常见：一项大型英国前瞻性研究表明，大约每16例住院患者中就有1例是由于药物不良反应，其中大多数被认为至少是可能可以避免的。由基因驱动的严重反应，如阿巴卡韦超敏反应或卡马西平引起的严重皮肤反应，虽然个体发生频率较低，但具有高发病率和高死亡率，并且相关风险等位基因在不同祖先人群中的流行率差异显著。
Evidence & guidelines
本领域的证据范围广泛，从整体不良反应负担的前瞻性队列估计到随机筛查试验，例如PREDICT-1，该试验表明前瞻性HLA-B*57:01筛查可降低阿巴卡韦超敏反应的发生率。《临床药物遗传学实施联盟》（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium）发布了同行评审指南，将经过验证的基因-药物关联转化为结构化建议，这表明遗传学发现如何走向实践，但此处不提供个体化建议。
History
对某些药物反应具有遗传性的认识源于20世纪中期的药物遗传学，但与药物安全性现代融合则始于21世纪的基因组范围和HLA关联研究。HLA-B*57:01与阿巴卡韦超敏反应以及HLA-B*15:02与卡马西平引起的史蒂文斯-约翰逊综合征的鉴定，以及随后的PREDICT-1筛查试验，确立了基因检测可以预防特定的严重反应，并推动了实施指南的制定。
Debates
- 处方前基因筛查应多大范围应用？
- 对于少数高影响的基因-药物对，筛查具有成本效益且被推荐，但将常规检测扩展到许多关联则引发了关于预测价值、祖先等位基因频率差异和实施成本的问题。
Key figures
- Munir Pirmohamed
- Simon Mallal
- Elizabeth Phillips
- Richard Weinshilboum
Related topics
Seminal works
- pirmohamed-2004
- mallal-2008
- wang-2011
Frequently asked questions
- 所有药物不良反应都是遗传性的吗？
- 不是。许多反应是剂量依赖性的，或取决于年龄、器官功能和同时使用的药物。药物基因组学解释了有意义的一部分，特别是某些严重的免疫介导和代谢相关反应，但它只是几个促成因素之一。
- 药物基因组学与药物遗传学在此有何不同？
- 药物遗传学传统上指单基因对药物反应的影响，而药物基因组学则采取全基因组视角；在不良反应的背景下，这两个术语常可互换使用，以描述遗传变异如何影响药物毒性。