异质性

异质性是指单个细胞、组织或个体中存在多种线粒体DNA序列，通常是正常（野生型）和变异分子的混合。由于每个细胞携带许多mtDNA拷贝，致病性变异很少会影响所有拷贝；突变体的比例，即异质性水平，是线粒体功能障碍是否出现以及如何出现的核心决定因素。

Definition

异质性是指在细胞、组织或个体中两种或多种不同的线粒体DNA基因型共存；携带给定变异的分子比例是异质性水平，与所有拷贝共享一个序列的同质性形成对比。

Scope

本主题定义了异质性及其对应物同质性，解释了突变比例如何通过随机分配和遗传瓶颈在细胞和世代之间发生变化，并介绍了只有当突变负荷超过临界值时表型才会出现的阈值效应。它将异质性视为一种机制概念；特定综合征的临床描述属于临床遗传学主题。

Core questions

• 细胞是异质性而不是同质性意味着什么？
• 突变mtDNA的比例如何在细胞、组织和世代之间变化？
• 什么是阈值效应，为什么它很重要？
• 遗传瓶颈如何影响后代的异质性？
• 为什么同一个人的不同组织之间异质性水平可能不同？

Key concepts

• 异质性与同质性
• 异质性水平（突变比例）
• 生化和临床表达的阈值效应
• 细胞分裂时mtDNA的随机分配（复制性分离）
• 线粒体遗传瓶颈
• 组织特异性异质性分布
• 种系中变异的选择或反选择

Mechanisms

由于细胞含有许多mtDNA分子，新的变异在野生型拷贝的背景下产生，从而产生异质性。当细胞分裂时，mtDNA拷贝在子细胞之间或多或少随机分配（复制性分离），因此突变比例在某些谱系中可能上升，在另一些谱系中可能下降，从而产生组织间的变异。生化缺陷以及由此产生的任何表型，通常只有当突变比例超过阈值时才会出现，对于许多致病性点突变和缺失，这个比例通常很高，这样剩余的野生型基因组可以在该水平以下进行补偿（Wallace，1999）。在世代之间，卵子发生过程中的发育瓶颈，其中只有一部分mtDNA分子有效地填充下一代，可以使后代的异质性急剧偏离母亲的水平（Wai及其同事，2008），并且种系选择可以对抗最具破坏性的变异（Fan及其同事，2008）。敏感测序表明，即使在健康组织中，低水平异质性也普遍存在（He及其同事，2010）。

Clinical relevance

异质性和阈值效应有助于解释为什么相同的mtDNA变异可以在一个人身上引起严重疾病，而在另一个人身上保持无声，以及为什么严重程度在不同器官之间可能不同并随年龄变化。这种理解是线粒体疾病中变异性和复发性如何解释的基础；本条目是教育性的，不提供个性化的预后或治疗指导。

History

随着20世纪80年代后期致病性mtDNA突变的发现，很明显受影响的个体通常携带突变和正常基因组的混合物，并且引入了阈值效应来解释为什么表型取决于突变比例。21世纪的工作阐明了代际瓶颈的定量基础并证明了种系选择，而深度测序后来揭示了低水平异质性是正常组织的常见特征。

Debates

代际瓶颈是如何产生的？

母体和后代之间异质性的快速变化是主要源于mtDNA拷贝数减少、仅一部分基因组的复制，还是物理分配，这一点已被研究和争论，有证据表明是部分分子的复制。

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Eric A. Shoubridge
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• wallace-1999
• wai-2008

Frequently asked questions

异质性与同质性有什么区别？

同质性意味着细胞中所有线粒体DNA拷贝共享相同的序列；异质性意味着细胞携带两种或多种序列的混合物，通常是正常分子和变异分子共存。

异质性水平为什么对疾病很重要？

许多致病性mtDNA变异只有当突变比例超过阈值时才会引起生化缺陷；低于该水平时，剩余的正常基因组可以进行补偿，这就是为什么异质性水平越高通常与更严重的影响相关。