β-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗生素是最大、应用最广泛的抗菌药物类别，其特征是具有一个四元β-内酰胺环，该环模拟肽聚糖的末端肽。该类别包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类，所有这些药物都通过阻断细胞壁合成的交联步骤来杀死细菌。

Definition

β-内酰胺类抗生素是含有β-内酰胺环的杀菌剂，它们通过酰化青霉素结合蛋白（交联肽聚糖的转肽酶）的活性位点来抑制细菌细胞壁合成。

Scope

本条目涵盖了β-内酰胺类药物的共同作用机制、主要结构亚类、通过β-内酰胺酶和改变的青霉素结合蛋白产生的细菌耐药性的主要途径，以及β-内酰胺酶抑制剂的作用。它将该类别作为一个方法学和微生物学主题进行讨论，不提供剂量或处方指导。

Core questions

• β-内酰胺环如何抑制青霉素结合蛋白？
• 青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类亚类有何区别？
• β-内酰胺酶和修饰的青霉素结合蛋白如何赋予耐药性？
• β-内酰胺酶抑制剂在恢复活性方面发挥什么作用？

Key concepts

• β-内酰胺环
• 青霉素结合蛋白 (PBPs)
• 转肽作用和肽聚糖交联
• 青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类
• β-内酰胺酶（包括广谱和碳青霉烯酶）
• β-内酰胺酶抑制剂
• 通过PBP2a（mecA）产生的甲氧西林耐药性

Mechanisms

β-内酰胺类是肽聚糖前体D-丙氨酰-D-丙氨酸末端的结构类似物。它们酰化青霉素结合蛋白（PBPs）的活性位点丝氨酸，这些蛋白是交联相邻聚糖链的转肽酶，从而阻止细胞壁成熟并触发自溶（Bush & Bradford, 2016）。主要的耐药机制是酶促的：β-内酰胺酶在β-内酰胺环到达其靶点之前将其水解，这些酶的范围从窄谱青霉素酶到广谱β-内酰胺酶和碳青霉烯酶。克拉维酸、他唑巴坦和阿维巴坦等β-内酰胺酶抑制剂通过使这些酶失活来保护伴侣抗生素（van Duin & Bonomo, 2016）。第二种途径是靶点改变：在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌中，mecA基因编码PBP2a，这是一种对大多数β-内酰胺类药物亲和力低的青霉素结合蛋白（David & Daum, 2010）。

Clinical relevance

β-内酰胺类药物是治疗许多细菌感染的核心，而其耐药性——广谱β-内酰胺酶、碳青霉烯酶和甲氧西林耐药性——是临床微生物学中的一个决定性问题。本条目解释了这些药物及其耐药机制的工作原理，旨在提供教育性指导；它并非选择或剂量治疗的指南。

Epidemiology

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，包括医疗保健相关和社区相关类型，是研究最多的β-内酰胺耐药病原体之一（David & Daum, 2010），而产生广谱β-内酰胺酶和碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌则推动了新型抑制剂组合的开发（van Duin & Bonomo, 2016）。

History

亚历山大·弗莱明于1929年报告了青霉素的抗菌作用，其在20世纪40年代的临床开发开启了抗生素时代。随后的半合成化学产生了头孢菌素类、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类，而β-内酰胺酶的平行传播促使了β-内酰胺酶抑制剂和后续几代抑制剂组合的引入（Fleming, 1929; Bush & Bradford, 2016）。

Key figures

• Alexander Fleming
• Karen Bush
• Patricia A. Bradford

Seminal works

• bush-bradford-2016
• david-daum-2010

Frequently asked questions

为什么β-内酰胺类药物对细菌具有选择性毒性？

它们的靶点——肽聚糖细胞壁和构建它的青霉素结合蛋白——存在于细菌中，但不存在于人体细胞中，因此这些药物可以破坏细菌细胞壁合成，而对宿主组织的影响相对较小。

什么是β-内酰胺酶？

一种细菌酶，它水解β-内酰胺环，使其在结合靶点之前失活；有些酶，如广谱β-内酰胺酶和碳青霉烯酶，可以使多种β-内酰胺类药物失活。