促分裂原活化蛋白（MAP）激酶级联

促分裂原活化蛋白（MAP）激酶级联是保守的三层激酶模块，负责将细胞表面受体的信号传递至细胞核和其他靶点，从而控制增殖、分化和应激适应等反应。在每个模块中，上游激酶激活第二个激酶，后者再激活末端MAP激酶。

Definition

MAP激酶级联是一个顺序信号模块，其中MAP激酶激酶激酶（MAPKKK）磷酸化并激活MAP激酶激酶（MAPKK），后者再通过磷酸化MAP激酶（MAPK）上的苏氨酸和酪氨酸残基来激活MAP激酶，从而传递和放大上游信号。

Scope

本主题涵盖了三激酶模块的结构、其主要分支（如ERK、JNK和p38通路）、如何通过受体酪氨酸激酶和Ras等上游信号激活，以及其所控制的生物学过程。它被视为信号转导机制中的一个生化和分子主题。

Core questions

• 三层激酶接力如何放大和塑造传入信号？
• 不同的MAP激酶分支如何产生不同的细胞结果？
• 级联如何被上游受体和小GTP酶激活？

Key concepts

• 三激酶模块（MAPKKK-MAPKK-MAPK）
• ERK通路
• JNK和p38应激激活通路
• Ras和Raf
• 双重苏氨酸/酪氨酸磷酸化
• 支架蛋白
• 信号放大和特异性

Mechanisms

上游信号的激活，通常是受体酪氨酸激酶通过小GTP酶Ras发挥作用，募集并激活如Raf等MAP激酶激酶激酶。该激酶磷酸化MAP激酶激酶（例如MEK），后者再通过磷酸化其激活环内的苏氨酸和酪氨酸来激活末端MAP激酶（例如ERK）。活化的MAP激酶磷酸化众多胞浆和核底物，包括转录因子，从而改变基因表达。该模块从酵母到人类都保守存在，并以平行分支的形式存在，其中ERK通路通常响应生长因子，而JNK和p38通路则响应应激和炎症信号。支架蛋白可以组织这三种激酶，提高信号传导的速度和特异性，而磷酸酶则逆转激活性磷酸化以终止反应。

Clinical relevance

由于MAP激酶通路控制细胞生长和存活，因此Ras、Raf和MEK等组分在癌症中经常发生改变，并且是已批准抑制剂的靶点。本条目在参考层面描述了通路机制，并非个体诊断或治疗决策的依据。

Evidence & guidelines

对这些级联的认识来源于生化、遗传和结构研究以及权威综述和教科书，而非临床实践指南。

History

MAP激酶模块的定义是通过对哺乳动物细胞中生长因子刺激的激酶以及酵母中交配信息素信号传导的研究汇聚而成的，这些研究揭示了真核生物中相同的保守三层结构。将该级联与Ras GTP酶和受体酪氨酸激酶联系起来，确立了其作为促分裂原信号核心通道的地位，随后对其在癌症中作用的认识使其组分成为重要的药物靶点。

Key figures

• Gary Johnson
• Melanie Cobb
• Edwin Krebs
• Channing Der
• Joseph Schlessinger

Seminal works

• widmann-1999
• roberts-2007
• lemmon-2010

Frequently asked questions

为什么MAP激酶通路被构建成三个串联的激酶？

串联排列在每个步骤放大信号，并允许严格的、开关式的控制和调节点，因此适度的上游刺激可以产生强大且受控的反应。

所有MAP激酶通路都相同吗？

不；细胞包含平行的模块，如ERK、JNK和p38通路，它们共享三层设计，但响应不同的输入并控制不同的结果，其中ERK通常驱动生长信号，而JNK和p38响应应激。