生长因子受体

生长因子受体是细胞表面的蛋白质，它们结合分泌的多肽生长因子——例如表皮生长因子、血小板衍生生长因子和胰岛素样生长因子——并将这种结合转化为控制细胞增殖、存活、分化和迁移的细胞内信号。大多数是具有内在或相关激酶活性的单次跨膜蛋白。

Definition

生长因子受体是一种细胞表面受体，它结合特定的分泌型生长因子，并通过细胞内激酶活性将该信号转导为细胞生长、分裂、存活或分化程序。

Scope

本条目涵盖多肽生长因子受体家族、激活它们的配体结合事件、它们所参与的下游通路（特别是RAS-MAPK和PI3K-AKT级联），以及细胞表面生长信号如何转化为增殖或存活反应的一般逻辑。它将生长因子受体视为一个生化主题；它不是临床指导。

Core questions

• 哪些受体家族介导对主要多肽生长因子的反应？
• 配体结合如何激活受体的细胞内信号输出？
• 哪些下游通路将生长因子信号转化为增殖或存活？
• 生长因子信号通常如何受到抑制，以及当它不受抑制时会发生什么？

Key concepts

• 作为配体的多肽生长因子
• 受体自磷酸化
• 衔接蛋白和效应蛋白的招募
• RAS-MAPK增殖通路
• PI3K-AKT存活通路
• 胰岛素和IGF受体
• 信号终止和受体内化

Key theories

配体诱导寡聚化激活受体

生长因子的结合重组或二聚化其受体，使细胞内催化结构域并置，从而能够自磷酸化并招募信号蛋白，将外部生长信号与内部激酶级联偶联。

Mechanisms

分泌型生长因子结合其受体的胞外区域，促进二聚化或构象重组，从而激活受体的细胞质激酶活性。受体在酪氨酸残基上发生自磷酸化，为含有SH2和PTB结构域的衔接蛋白（如GRB2）和酶创建停靠位点。这些蛋白招募鸟嘌呤核苷酸交换因子和脂质激酶，从而启动驱动增殖的RAS-RAF-MEK-ERK (MAPK) 级联和促进存活和代谢的PI3K-AKT轴。胰岛素和IGF-1受体是组成型二硫键连接的二聚体，它们使用磷酸化的停靠蛋白（IRS）进行中继。信号通常受到磷酸酶、受体内吞和降解以及负反馈回路的抑制。

Clinical relevance

由于生长因子受体控制增殖和存活，它们的过度表达或突变导致的组成型激活是癌症的一个常见特征，并且有几个受体家族是已批准疗法的靶点。本条目描述了其基础生物学，不提供诊断或治疗建议。

History

20世纪80年代，人们认识到表皮生长因子受体及相关蛋白具有内在的酪氨酸激酶活性——以及一些病毒癌基因来源于此类受体——这使得生长因子信号与癌症联系起来，并推动了该领域的分子解析。随后的工作绘制了连接受体与RAS-MAPK和PI3K-AKT的衔接蛋白和级联结构，并详细阐述了独特的胰岛素/IGF受体中继。

Key figures

• Axel Ullrich
• Joseph Schlessinger
• C. Ronald Kahn
• Michael Karin

Seminal works

• ullrich-1990
• lemmon-2010
• chang-2001

Frequently asked questions

所有生长因子受体都是酪氨酸激酶吗？

大多数特征明确的多肽生长因子受体是受体酪氨酸激酶或与激酶活性紧密偶联，但更广泛的类别也包括通过相关激酶而非内在催化结构域进行信号传导的受体。

一个生长因子如何同时产生增殖和存活信号？

一个被激活的受体同时招募多个效应蛋白；RAS-MAPK分支主要驱动增殖，而PI3K-AKT分支促进存活和代谢，因此一个结合事件可以并行启动多个输出。