G蛋白偶联受体信号转导

G蛋白偶联受体（GPCRs）是一大类细胞表面受体，具有典型的七次跨膜结构，能够转导包括激素、神经递质、气味剂和光在内的多种信号。当被配体激活时，它们会与细胞内的异源三聚体G蛋白结合，后者进而调节效应酶和离子通道，从而产生第二信使。

Definition

G蛋白偶联受体信号转导是指七次跨膜受体在结合其配体后，作为异源三聚体G蛋白的鸟嘌呤核苷酸交换因子，触发G-α亚基上的GDP与GTP交换，从而激活下游效应器的过程。

Scope

本主题涵盖七次跨膜受体的结构、异源三聚体G蛋白循环、主要的G蛋白类别及其效应器，以及通过激酶和抑制蛋白（arrestins）实现受体脱敏的机制。它被视为信号转导机制中的一个生物化学和分子生物学主题。

Core questions

• 细胞表面的配体结合如何激活细胞内的G蛋白？
• 不同的G蛋白类别如何产生不同的细胞反应？
• GPCR信号转导如何被关闭以及受体如何脱敏？

Key concepts

• 七次跨膜（七螺旋）结构
• 异源三聚体G蛋白（α、β、γ）
• GTP/GDP循环
• 效应器（腺苷酸环化酶、磷脂酶C）
• G蛋白亚类（Gs、Gi、Gq）
• G蛋白偶联受体激酶（GRKs）
• 抑制蛋白（Arrestins）和脱敏

Mechanisms

配体结合稳定了七次跨膜受体的活性构象，然后该受体催化相关异源三聚体G蛋白的α亚基上的GDP与GTP交换。结合GTP的α亚基与β-γ二聚体解离，两者均调节下游效应器：例如，Gs刺激腺苷酸环化酶，而Gi抑制腺苷酸环化酶，从而改变环磷酸腺苷（cAMP）水平；而Gq激活磷脂酶C，产生肌醇三磷酸和二酰甘油。α亚基固有的GTP酶活性将GTP水解为GDP，终止信号并允许非活性异源三聚体重新组装。持续的刺激会导致G蛋白偶联受体激酶对受体进行磷酸化，并招募抑制蛋白（arrestins），这些抑制蛋白使受体与G蛋白解偶联并促进其内吞，从而产生脱敏。

Clinical relevance

GPCRs是市场上很大一部分药物的靶点，因为它们介导了如此多的生理信号。本条目在参考层面上描述了它们的信号转导机制，并非个体诊断或治疗决策的依据。

Evidence & guidelines

对GPCR信号转导的理解基于生物化学、结构和药理学研究以及权威综述和教科书，而非临床实践指南。

History

Rodbell对激素刺激的腺苷酸环化酶的生化剖析以及Gilman对转导G蛋白的鉴定确立了异源三聚体G蛋白的核心作用，这项工作获得了诺贝尔奖。Lefkowitz和Kobilka对肾上腺素能受体的纯化和克隆揭示了保守的七次跨膜结构，随后揭示了受体激活的结构基础，而对GPCR激酶和抑制蛋白的研究阐明了受体如何脱敏。

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Martin Rodbell
• Alfred G. Gilman
• Heidi Hamm

Seminal works

• pierce-2002
• oldham-2008
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

为什么GPCRs被称为“七次跨膜”受体？

它们的单条多肽链七次穿过质膜，形成七个跨膜螺旋；这种共享的结构定义了该家族，并形成了结合口袋和与G蛋白结合所需的细胞内表面。

G蛋白究竟有什么作用？

它充当分子开关：当活化的受体使其结合GTP时，它会分裂成亚基，从而开启或关闭效应酶和通道，并通过将GTP水解回GDP来关闭自身。