胰岛素的合成、分泌与调节

胰岛素是主要的降血糖激素，由胰腺β细胞生成并释放。它首先以其前体——前胰岛素原的形式合成，然后通过胰岛素原加工成成熟胰岛素，并储存在分泌颗粒中。当血糖升高时，β细胞通过其代谢感知血糖，并以严格调控的双相模式释放胰岛素，肠道激素会增强此过程，神经系统也会对其进行调节。

Definition

胰岛素的合成和分泌是胰腺β细胞根据营养、激素和神经信号（主要是血糖升高）从其前体产生胰岛素并将其释放到循环中的过程。

Scope

本主题涵盖胰岛素的生物合成和加工（前胰岛素原、胰岛素原、C肽、成熟胰岛素），葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制，包括触发和放大途径，释放的双相模式，以及分泌的激素和神经调节因子，如肠促胰素。这是一篇关于正常β细胞生理学的参考教育性文章，不提供临床或剂量指导。

Core questions

• 胰岛素是如何从前胰岛素原合成并加工成成熟激素的？
• β细胞如何感知葡萄糖并将该信号转化为胰岛素释放？
• 分泌的触发途径和放大途径有何区别？
• 胰岛素分泌为何是双相的，这种模式反映了什么？
• 肠促胰素和神经系统如何调节胰岛素分泌？

Key concepts

• 前胰岛素原和胰岛素原
• C肽
• ATP敏感性钾通道
• 葡萄糖刺激胰岛素分泌
• 触发和放大途径
• 双相胰岛素释放
• 肠促胰素效应（GLP-1，GIP）

Key theories

葡萄糖刺激胰岛素分泌的触发和放大途径

葡萄糖代谢提高β细胞的ATP/ADP比率，关闭ATP敏感性钾通道，使细胞去极化，并打开电压门控钙通道（触发途径）；一个平行的放大途径随后增强给定钙信号的分泌，共同决定胰岛素释放的幅度和时间进程。

Mechanisms

胰岛素以前胰岛素原的形式合成，在内质网中裂解为胰岛素原，并在分泌颗粒中加工成成熟胰岛素和C肽，两者共同分泌。进入β细胞的葡萄糖被代谢，提高ATP/ADP比率；这会关闭ATP敏感性钾通道，使膜去极化，并打开电压门控钙通道，由此产生的钙内流触发颗粒胞吐。一个平行的放大（代谢）途径增强了给定钙信号的分泌反应。分泌是双相的，快速的第一相来自易于释放的颗粒池，随后是持续的第二相。餐后从肠道释放的肠促胰素，如GLP-1和GIP，会增强葡萄糖依赖性分泌（Henquin, 2000, 2009; Holst, 2007）。

Clinical relevance

胰岛素分泌缺陷是糖尿病的核心：第一相分泌受损或丧失以及进行性β细胞衰竭是2型糖尿病的特征，而自身免疫性β细胞破坏则导致1型糖尿病。C肽被用作内源性胰岛素生成的标志物，肠促胰素途径是代谢研究的重点。本条目描述了正常的胰岛素分泌生理学及其衰竭的基础，仅供教育参考，不用于诊断或治疗（Prentki & Nolan, 2006; Poitout & Robertson, 2008）。

History

在20世纪20年代胰岛素被分离出来后，其前体胰岛素原于20世纪60年代被发现，阐明了该激素的加工方式以及C肽的产生。20世纪80年代确定了通过ATP敏感性钾通道感知葡萄糖的机制，并在2000年左右正式区分了触发和放大途径，完善了葡萄糖刺激胰岛素分泌的模型（Henquin, 2000）。

Debates

2型糖尿病中胰岛素分泌进行性丧失的原因是什么？

慢性暴露于过量葡萄糖和脂质（糖脂毒性）、内质网应激以及其他损伤都被认为是β细胞分泌衰竭的原因；这些机制的相对贡献和可逆性仍存在争议。

Key figures

• Jean-Claude Henquin
• Jens Juul Holst
• Marc Prentki
• R. Paul Robertson

Seminal works

• henquin-2000
• henquin-2009
• holst-2007

Frequently asked questions

什么是C肽，它为什么重要？

C肽是当成熟胰岛素生成时从胰岛素原上裂解下来的片段；因为它与胰岛素以等量释放，所以它可作为一个人自身β细胞产生多少胰岛素的标志物。

为什么胰岛素以两相释放？

最初的快速第一相反映了易于获得的胰岛素颗粒池的释放，随后是随着更多颗粒被动员而持续的第二相；第一相的丧失是β细胞功能障碍的早期迹象。