基因调控与转录因子激活
许多信号转导通路汇聚于细胞核，改变基因的转录方式。本领域涵盖了主要的信号传导途径，通过这些途径，细胞外线索被转化为转录因子的激活、修饰或释放，这些转录因子结合DNA并重编程基因表达，从而塑造细胞命运、生长、免疫和分化。
Definition
信号转导介导的基因调控是指细胞外或细胞内信号改变转录因子的活性、定位或丰度，从而改变特定靶基因转录速率的一系列机制。
Scope
本领域将信号调控转录作为一种方法学和概念性主题，涵盖了几个经典的通路：JAK-STAT、NF-κB、Wnt/β-catenin、Notch和TGF-β/SMAD。它将每个通路都视为从膜或细胞质感知事件到核转录输出的途径，并指出专门的主题条目以获取机制细节。它不提供临床或治疗指导。
Sub-topics
Core questions
- 细胞表面的信号如何到达并修饰转录因子？
- 什么控制着潜在转录因子是被抑制还是被释放到细胞核？
- 不同的通路如何实现基因特异性、背景依赖性的转录输出？
- 转录反应的持续时间和强度是如何设定和终止的？
Key concepts
- 潜在的细胞质转录因子
- 信号诱导的核转位
- 抑制剂隔离和受控蛋白水解
- DNA结合反应元件
- 共激活因子和共抑制因子
- 通路串扰和信号整合
- 背景依赖性靶基因选择
Mechanisms
信号调控转录采用少数几种重复出现的策略。在JAK-STAT途径中，受体相关激酶磷酸化潜在的STAT蛋白，使其二聚化并进入细胞核（Darnell et al., 1994）。在NF-κB信号传导中，抑制剂（IκB）被降解，从而使转录因子得以自由转位并结合DNA（Hayden & Ghosh, 2008）。Wnt信号通过稳定β-catenin发挥作用，β-catenin随后与TCF/LEF DNA结合蛋白结合（Clevers & Nusse, 2012）。Notch利用受控的蛋白水解释放一个细胞内结构域，该结构域本身在细胞核中发挥作用，而TGF-β则驱动受体介导的SMAD蛋白磷酸化，这些蛋白穿梭到细胞核（Massague, 2012）。在这些系统中，受体酪氨酸激酶和其他受体提供了上游感知步骤，将细胞外环境与这些核事件联系起来（Lemmon & Schlessinger, 2010）。
Clinical relevance
这些通路的失调是癌症、炎症性疾病和发育障碍中反复出现的主题，这也是它们成为分子医学核心参考知识的原因。本条目描述了信号控制基因表达的机制；它是教育背景知识，而不是诊断或治疗任何个体的依据。
Evidence & guidelines
这里总结的通路是通过数十年的分子和遗传实验建立起来的，并在主要的综述性综合报告中进行了描述，而不是在临床指南中。主题条目引用了每个通路的重要原始文献和综述文献。
History
信号重编程转录的理念在20世纪末迅速成熟，当时JAK-STAT和NF-κB系统在生化上被解析，发育通路Wnt、Notch和TGF-β被连接到明确的核效应器。这些发现将免疫学、发育生物学和癌症生物学的观察结果统一在一个共同的信号-转录框架下。
Key figures
- James E. Darnell
- George R. Stark
- Sankar Ghosh
- Hans Clevers
- Joan Massague
Related topics
Seminal works
- darnell-1994
- hayden-2008
- clevers-2012
- massague-2012
Frequently asked questions
- 信号激活转录因子意味着什么？
- 这意味着一个信号事件改变了转录因子，使其能够结合DNA并开启或关闭靶基因，通常通过磷酸化、将其移入细胞核、使其脱离抑制剂或稳定它来实现。
- 为什么这里将几个不同的通路归为一类？
- 尽管JAK-STAT、NF-κB、Wnt、Notch和TGF-β在机制上有所不同，但它们都具有将信号转化为基因转录特定变化的相同最终目标，因此它们被组织在一起，作为信号调控基因表达的途径。