NF-kappaB信号通路

NF-kappaB是转录因子家族，处于炎症、免疫和应激反应的中心。在静息细胞中，它被抑制蛋白（IkappaB）抑制在细胞质中，处于非活性状态；触发IkappaB降解的信号会释放NF-kappaB，使其进入细胞核并启动炎症、细胞存活和免疫防御相关基因的表达。

Definition

NF-kappaB信号通路是指刺激物激活IkappaB激酶复合物，导致IkappaB抑制剂磷酸化和蛋白酶体降解；被释放的NF-kappaB二聚体易位到细胞核，结合kappaB DNA元件，从而调节炎症和存活基因的转录。

Scope

本条目涵盖了NF-kappaB的经典和非经典激活途径、控制它们的抑制剂降解机制、它们诱导的基因程序，以及该通路与慢性炎症和癌症的关联。它是关于机制的参考资料，而非临床建议。

Core questions

• NF-kappaB在信号到达之前是如何保持非活性的？
• 经典激活途径与非经典激活途径有何区别？
• 一个通路如何产生多样化、刺激特异性的基因程序？
• 为什么慢性NF-kappaB激活会将炎症与癌症联系起来？

Key concepts

• 抑制剂（IkappaB）隔离
• IkappaB激酶（IKK）复合物
• 受调控的蛋白酶体降解
• 经典和非经典通路
• kappaB反应元件
• 炎症和促存活基因诱导
• 通过IkappaBalpha再合成的负反馈

Mechanisms

在未受刺激的细胞中，NF-kappaB二聚体与IkappaB蛋白结合，IkappaB蛋白掩盖了NF-kappaB的核定位信号。多种刺激物，包括炎症细胞因子和微生物产物，都能激活IkappaB激酶（IKK）复合物，该复合物使IkappaB磷酸化，并标记其进行泛素化和蛋白酶体降解。被释放的NF-kappaB随后进入细胞核，结合kappaB元件以诱导靶基因（Hayden & Ghosh, 2008）。经典途径依赖于IKK-beta和IkappaB的快速降解，而非经典途径则通过加工前体蛋白来释放不同的二聚体（Oeckinghaus & Ghosh, 2009）。该反应具有自限性，部分原因是NF-kappaB诱导其自身抑制剂的再合成。

Clinical relevance

由于NF-kappaB驱动炎症和抗凋亡基因的表达，其持续活性与慢性炎症以及炎症与肿瘤发生之间的关联有关（Coussens & Werb, 2002）。本条目将这些关联作为背景知识呈现，并非诊断或治疗指南。

Evidence & guidelines

该通路由权威综述中总结的大量生化、遗传和结构研究定义；它是参考科学，而非临床指南的主题。引用的综述代表了对其机制和疾病关联的共识观点。

History

NF-kappaB于20世纪80年代中期首次被鉴定为结合B细胞免疫球蛋白kappa轻链增强子的核因子，随后被认为是存在于多种细胞类型中的可诱导调节因子。随后的工作定义了IkappaB抑制剂和IKK复合物，建立了抑制剂降解范式，该范式现在组织了对该通路的理解。

Key figures

• David Baltimore
• Sankar Ghosh
• Matthew S. Hayden
• Lisa M. Coussens

Seminal works

• hayden-2008
• oeckinghaus-2009

Frequently asked questions

NF-kappaB在信号发出后是如何快速激活的？

它不需要重新合成；它已经以被抑制剂结合的形式存在于细胞质中，因此降解该抑制剂会在几分钟内释放预先存在的NF-kappaB以发挥作用。

NF-kappaB会开启哪些类型的基因？

主要是参与炎症、免疫防御和细胞存活的基因，这就是为什么它在宿主防御中至关重要，并且在慢性激活时与炎症性疾病相关。