转化生长因子β信号

转化生长因子β（TGF-β）通路通过SMAD蛋白将细胞外配体转化为核转录反应。配体结合激活一对受体丝氨酸/苏氨酸激酶，这些激酶磷酸化受体调节型SMAD；它们与一个共同的SMAD结合，进入细胞核，并调节控制生长停滞、分化和细胞外基质产生的基因。

Definition

TGF-β信号通路是指TGF-β家族配体组装II型和I型受体丝氨酸/苏氨酸激酶的通路；活化的I型受体磷酸化受体调节型SMAD，后者与共同介导型SMAD4形成复合物，转运至细胞核，并与其他因子协同调节靶基因的转录。

Scope

本条目涵盖TGF-β配体-受体模块、SMAD激活和核转运周期、通路控制的上下文依赖性基因程序，以及其在疾病中的双重作用。它是关于机制的参考材料，而非临床指导。

Core questions

• 丝氨酸/苏氨酸激酶受体如何将信号传递到细胞核？
• SMAD蛋白在信号传递中扮演什么角色？
• 同一通路如何在不同情境下产生相反的结果？
• 为什么TGF-β既可以作为肿瘤抑制因子又可以作为肿瘤促进因子？

Key concepts

• TGF-β超家族配体
• I型和II型受体丝氨酸/苏氨酸激酶
• 受体调节型SMAD（R-SMAD）
• 共同介导型SMAD4
• SMAD核转运和辅助因子
• 上下文依赖性转录输出
• 生长抑制和细胞外基质调节

Mechanisms

TGF-β配体将II型和I型受体丝氨酸/苏氨酸激酶聚集在一起；组成型活化的II型受体磷酸化并激活I型受体，后者继而磷酸化受体调节型SMAD。这些R-SMAD与共同介导型SMAD4结合，在细胞核中积累，并与其他转录因子和辅助因子一起结合DNA，调节靶基因（Shi & Massague, 2003）。实际的基因程序高度依赖于上下文，受给定细胞中存在的伴侣因子和染色质状态的影响，这就是为什么TGF-β在一个环境中可以产生生长停滞，而在另一个环境中可以产生非常不同的反应（Massague, 2012）。该通路在多个层面受到调节，包括提供负反馈的抑制性SMAD。

Clinical relevance

TGF-β信号在癌症中具有明确的双重作用，它在早期肿瘤生长中起到抑制作用，但在后期则促进侵袭和免疫逃逸，并且是组织纤维化的主要驱动因素（Massague, 2012）。本条目将这些关联作为参考背景呈现，并非诊断或治疗决策的依据。

Evidence & guidelines

该通路通过生化、结构和遗传学研究建立，这些研究综合在主要综述中，属于参考科学而非临床指南的主题。所引用的综述代表了共识机制及其与疾病的联系。

History

TGF-β因其早期被鉴定为能够转化培养中某些细胞的因子而得名，但其受体后来被发现是丝氨酸/苏氨酸激酶，这是一类不寻常的信号受体。1990年代SMAD蛋白的发现揭示了受体如何与细胞核连接，并建立了当今使用的受体-SMAD-转录框架。

Key figures

• Joan Massague
• Yigong Shi
• Rik Derynck

Seminal works

• shi-2003
• massague-2012

Frequently asked questions

什么是SMAD蛋白？

SMAD是TGF-β通路中的细胞内信使：受体调节型SMAD在活化的受体处被磷酸化，然后与SMAD4结合并移动到细胞核以调节转录。

为什么TGF-β在癌症中被描述为具有相反的作用？

其作用取决于细胞环境；在早期阶段，它倾向于抑制细胞生长，而在晚期肿瘤中，它可以促进侵袭和免疫逃逸，因此相同的信号会产生截然不同的结果。