Wnt和Beta-Catenin信号通路

经典的Wnt信号通路通过调节β-catenin的稳定性来控制基因表达。在没有Wnt信号的情况下，β-catenin会持续降解；当Wnt与其受体结合时，降解机制被关闭，β-catenin积累并进入细胞核，在那里与TCF/LEF因子结合，激活调控发育、干细胞更新和组织稳态的基因。

Definition

Wnt/β-catenin信号通路是一种信号通路，其中Wnt配体结合Frizzled和LRP共受体，抑制细胞质中的降解复合体，使β-catenin免于降解，得以积累、进入细胞核，并与TCF/LEF转录因子协同作用，调节靶基因。

Scope

本条目涵盖了维持β-catenin低水平的降解复合体、Wnt配体结合如何抑制该复合体、与TCF/LEF转录因子的核内结合，以及发育和癌症中失调的后果。它是关于机制的参考资料，而非临床指导。

Core questions

• 在没有Wnt信号的情况下，β-catenin如何保持低水平？
• Wnt结合如何关闭降解复合体？
• 同一蛋白质如何在细胞-细胞连接和转录中发挥作用？
• 为什么稳定β-catenin的突变会驱动癌症？

Key concepts

• β-catenin降解复合体（APC、Axin、GSK-3β）
• Frizzled和LRP5/6共受体
• 受调节的β-catenin稳定性
• TCF/LEF DNA结合伴侣
• 干细胞维持和自我更新
• APC缺失和组成性Wnt激活
• β-catenin的双重结构和信号作用

Mechanisms

在没有Wnt的情况下，含有APC、Axin和激酶GSK-3β的降解复合体磷酸化β-catenin并将其靶向蛋白酶体降解，使其保持低水平。当Wnt结合Frizzled和LRP5/6共受体时，该复合体被招募到细胞膜并被抑制，因此β-catenin免于降解并积累。然后它进入细胞核并结合TCF/LEF转录因子，将它们从Wnt靶基因的抑制因子转变为激活因子（Clevers, 2006）。该通路是发育、干细胞更新和组织稳态的核心，其紊乱是疾病发生的主要驱动因素（Clevers & Nusse, 2012）。β-catenin在黏附连接处也具有独立的结构作用，将钙黏蛋白连接到细胞骨架，这在概念上与其转录作用是不同的（Halbleib & Nelson, 2006）。

Clinical relevance

使APC失活或稳定β-catenin的突变会导致Wnt靶基因的组成性表达，是结直肠癌和其他癌症的标志，而该通路在干细胞中的作用是其在组织再生中重要性的基础（Clevers & Nusse, 2012）。本条目总结了这些关联作为背景，不提供诊断或治疗指导。

Evidence & guidelines

该通路基于发育遗传学和生物化学研究，这些研究已在主要综述中得到综合，属于参考科学，而非临床指南的主题。所引用的综述代表了共识机制及其与疾病的联系。

History

该通路起源于癌症遗传学和果蝇发育遗传学的融合，在癌症遗传学中，Wnt基因被发现是小鼠乳腺肿瘤原癌基因，而在果蝇发育遗传学中，其节段极性对应物被表征。β-catenin、降解复合体和TCF/LEF伴侣的鉴定将这些线索统一为经典的Wnt通路。

Key figures

• Hans Clevers
• Roel Nusse
• Harold Varmus
• W. James Nelson

Seminal works

• clevers-2006
• clevers-2012

Frequently asked questions

为什么β-catenin被称为稳定性控制信号？

该信号不改变β-catenin的合成量，而是改变其降解速度；关闭降解使其积累并到达细胞核，因此其水平是通路读数。

β-catenin是否只作为转录因子伴侣发挥作用？

不是。β-catenin在细胞-细胞黏附连接处也具有结构作用，将钙黏蛋白连接到细胞骨架，这与其在Wnt驱动的转录中的作用是分开的。