细胞谱系规范

细胞谱系规范是祖细胞在几种可用替代途径中选择一条发育途径，并逐步缩小其潜能的过程。表观遗传机制使这些承诺具有持久性：一旦选择了谱系，其基因就会被激活和稳定，而替代命运的基因则受到稳定抑制，从而使该决定通过随后的细胞分裂得以记忆。

Definition

细胞谱系规范是祖细胞通过表观遗传学稳定地承诺特定分化途径的过程，通过激活谱系特异性基因并将替代命运基因置于可遗传的抑制之下实现，从而限制了细胞的发育潜能。

Scope

本主题涵盖谱系选择如何通过表观遗传学确定和锁定：处于准备状态的发育基因如何向激活或抑制方向解析，DNA甲基化与组蛋白修饰之间的强化关系，转录因子网络在指导命运中的作用，以及谱系状态可以被强制改变的证明。它将谱系承诺视为分化表观遗传学的一个主题，作为参考资料而非临床指导。

Core questions

• 祖细胞如何在几种替代谱系中选择一个？
• 是什么使谱系选择通过细胞分裂可遗传？
• 替代命运基因如何被稳定抑制？
• 已承诺的谱系状态可以逆转或重定向吗？

Key concepts

• 谱系承诺与潜能限制
• 双价结构域的解析
• 替代命运基因的稳定抑制
• DNA甲基化强化承诺
• 转录因子谱系网络
• 转分化与强制命运改变
• 细胞身份的表观遗传记忆

Key theories

转录因子驱动的谱系指导

谱系身份由转录因子网络指导，强制表达这些转录因子可以将细胞从一个谱系重定向到另一个；这表明命运是主动指定的，并且已承诺的状态虽然稳定，但可以被正确的调控因子覆盖。

承诺时准备状态染色质的解析

祖细胞中处于准备状态的双价发育基因在规范过程中解析——谱系基因激活，而替代命运基因获得稳定的Polycomb抑制——将可逆的准备状态转化为已承诺的、可遗传的状态。

Mechanisms

谱系规范将指导性转录因子活性与自我强化的染色质变化相结合。当祖细胞承诺时，谱系特异性转录因子激活靶基因并招募解析处于准备状态的双价启动子（使其激活）的机制，而替代谱系的调控因子则获得稳定的Polycomb介导的H3K27me3修饰，并且通常伴随DNA甲基化，从而将其锁定。DNA甲基化和组蛋白修饰之间的相互强化使这些状态通过细胞分裂可遗传，提供了身份的表观遗传记忆。通过转分化（其中强制性转录因子表达将一个已承诺的谱系重定向到另一个）和诱导多能性（完全重置承诺）表明，由此产生的承诺是稳定的但并非绝对的。

Clinical relevance

了解谱系承诺如何建立和稳定是干细胞定向分化以及更广泛地理解细胞身份如何维持或丧失的基础。本主题解释了一种发育机制；它描述的是生物学，而不是个体诊断或治疗决策的基础。

History

谱系承诺既受指导又受表观遗传学稳定的观点随着分子研究将转录因子网络与可遗传染色质状态联系起来而发展。强制谱系改变的研究（Graf & Enver, 2009）证实，已承诺的命运可以通过明确的调控因子重定向，而双价结构域的发现（Bernstein et0al., 2006）以及将DNA甲基化与组蛋白修饰联系起来的框架（Cedar & Bergman, 2009）解释了处于准备状态的基因如何解析以及承诺如何被锁定。Takahashi和Yamanaka在2006年进行的诱导多能性工作表明，即使是完全承诺的状态也可以被重置。

Debates

已承诺的谱系状态可逆性如何？

强制性转录因子表达和诱导多能性表明，已承诺的状态可以被重定向或重置，但在体内这种情况发生的容易程度，以及自然承诺通常被强制执行的严格程度，仍然存在争议。

Key figures

• Thomas Graf
• Tariq Enver
• Bradley Bernstein
• Howard Cedar
• Shinya Yamanaka

Seminal works

• graf-enver-2009
• bernstein-2006
• takahashi-yamanaka-2006

Frequently asked questions

是什么让细胞的谱系选择永久化？

一旦选择了谱系，替代命运基因就会通过Polycomb标记和DNA甲基化被置于稳定、自我强化的抑制之下，而谱系基因则保持活跃；这些可遗传的染色质状态通过细胞分裂复制，赋予细胞其身份的表观遗传记忆。

已承诺的细胞可以转换为另一个谱系吗？

是的，在实验条件下；强制表达谱系定义转录因子可以将一种已承诺的细胞类型重定向到另一种（转分化），而重编程为多能性可以完全重置承诺，这表明该状态是稳定的但并非不可逆的。