拷贝数变异与基因剂量

基因组不仅在单个碱基上存在差异，而且在它们所含片段的拷贝数量上也存在差异。拷贝数变异（CNV）——DNA片段的缺失和重复，通常跨越整个基因——改变了基因剂量，即基因功能拷贝的数量。由于基因产物的数量与其序列同等重要，因此剂量变化是基因组变异和疾病的一个重要方面。

Definition

拷贝数变异是指DNA片段的获得（重复）或丢失（缺失），导致不同基因组之间拷贝数不同；基因剂量是指基因功能拷贝的数量，它影响其产物的生成量。

Scope

本主题涵盖了作为基因组结构变化的拷贝数变异及其影响的基因剂量概念，包括如何发现CNV以及为什么剂量敏感性使某些基因易受拷贝数变化的影响。它是参考和教育材料，一般性地描述疾病关联，而非作为临床指导。

Core questions

• 什么是拷贝数变异，它与点突变有何不同？
• 基因拷贝数的变化如何改变基因剂量和表型？
• 哪些基因对剂量变化敏感？
• 如何检测基因组中的拷贝数变异？

Key concepts

• 拷贝数变异（CNV）
• 缺失和重复
• 基因剂量
• 剂量敏感性（单倍剂量不足和三倍剂量敏感性）
• 结构变异
• 拷贝数多态性
• 基因组疾病

Mechanisms

CNV的产生是由于DNA片段的重复或缺失，通常通过相似序列之间的重组发生，因此基因组携带该片段内基因的拷贝数会增多或减少。拷贝数的变化会改变基因剂量：拷贝数减少时，细胞可能产生过少的产物（当单个工作拷贝不足时，即剂量敏感性相关），而拷贝数增加时，细胞可能产生过多的产物。对于剂量敏感基因，即使基因的编码序列未改变，这些数量上的变化也足以改变表型。CNV通过比较基因组序列的深度或强度来识别，以检测存在异常拷贝数的区域。

Clinical relevance

拷贝数变异是多种基因组疾病的成因，评估缺失或重复是否与剂量敏感基因重叠是解读结构变异的一部分。本主题描述了此类解读背后的结构和剂量概念，以供参考和教育；它不作为个体诊断或治疗的依据。

Epidemiology

对人类基因组的调查显示，拷贝数变异很常见：每个基因组都携带许多CNV，它们共同占据了个体间差异碱基对的很大一部分——与受影响的总序列中的单核苷酸差异相当或超过——这使得剂量变异成为正常人类遗传多样性的普遍特征。

Evidence & guidelines

拷贝数多态性在健康基因组中普遍存在的认识来自于基于微阵列的调查，并且在测序时代，用于发现和基因分型结构变异（包括CNV）的方法已经系统化；这些提供了衡量和解释拷贝数变化的参考基础。

History

直到21世纪初，遗传变异主要被认为是单核苷酸变异。随后，微阵列调查发现，即使在健康人群中，大的重复和缺失也很常见，从而确立了拷贝数变异作为基因组变异的一个主要类别；测序后来完善了其发现，并将特定的剂量变化与基因组疾病联系起来。

Key figures

• Jonathan Sebat
• Michael Wigler
• Evan Eichler

Seminal works

• sebat-2004
• alkan-2011

Frequently asked questions

拷贝数变异与单碱基突变有何不同？

点突变改变基因中的一个碱基，而拷贝数变异是复制或删除一整段DNA，改变的是一个或多个基因的拷贝数量，而不是改变单个位置。

为什么基因拷贝数很重要？

对于剂量敏感基因，产物的生成量很重要；拷贝数过少可能导致产物过少，而拷贝数过多则可能导致产物过多，因此即使每个拷贝的序列正常，基因剂量的变化也可能影响表型。