钙调磷酸酶抑制剂

钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）是一类免疫抑制药物——主要是环孢素和他克莫司——通过抑制磷酸酶钙调磷酸酶来阻断T淋巴细胞的活化。它们是大多数实体器官移植后维持治疗方案的骨干，但其使用受到特有的慢性肾毒性及其他剂量相关不良反应的限制。

Definition

钙调磷酸酶抑制剂是免疫抑制剂，通过结合细胞内免疫亲和蛋白来抑制钙调磷酸酶，从而阻止NFAT的去磷酸化和核转位，进而阻断白细胞介素-2的转录和T细胞的活化。

Scope

本主题涵盖钙调磷酸酶抑制剂抑制T细胞活化的机制、该类药物的两种主要制剂、它们作为维持免疫抑制核心成分的作用，以及其肾毒性带来的权衡。本内容是对该类药物的参考性论述，而非针对个体患者的处方或监测指南。

Core questions

• 抑制钙调磷酸酶如何阻止T细胞活化？
• 环孢素和他克莫司在免疫亲和蛋白靶点和临床特征上有何不同？
• 尽管钙调磷酸酶抑制剂具有毒性，为何它们仍是维持免疫抑制的核心？
• 钙调磷酸酶抑制剂肾毒性的性质和意义是什么？

Key concepts

• 环孢素和他克莫司
• 免疫亲和蛋白（亲环素和FKBP-12）
• 钙调磷酸酶和NFAT通路
• 白细胞介素-2转录阻断
• 治疗药物监测（概念）
• 急性和慢性钙调磷酸酶抑制剂肾毒性

Mechanisms

环孢素结合亲环素，他克莫司结合FK结合蛋白-12；每个药物-免疫亲和蛋白复合物都抑制钙和钙调蛋白依赖性磷酸酶钙调磷酸酶。通过阻断钙调磷酸酶，这些药物阻止活化T细胞核因子（NFAT）的去磷酸化，因此NFAT无法进入细胞核驱动白细胞介素-2和其他T细胞活化和克隆扩增所需细胞因子的转录。相同的钙调磷酸酶依赖性通路在非免疫组织中也发挥作用，这是导致肾毒性的血管收缩和肾小管效应的基础。由于这些药物的治疗窗窄，血药浓度监测在概念上是其使用的组成部分。

Clinical relevance

钙调磷酸酶抑制剂是大多数现代维持治疗方案的核心药物，其肾毒性是肾同种异体移植和自体肾功能长期下降的主要原因。理解这类药物有助于阐明为何要研究最小化和撤药策略。本条目旨在解释药理学及其后果，仅供参考，不提供剂量或监测说明。

History

环孢素在20世纪70年代末和80年代初引入临床移植，显著改善了早期移植物存活率，并开创了现代免疫抑制时代。他克莫司是一种通过不同免疫亲和蛋白作用的更强效的钙调磷酸酶抑制剂，后来被引入，并在许多项目中取代环孢素成为首选药物。随后，对慢性钙调磷酸酶抑制剂肾毒性的认识促使人们努力最小化、撤回或避免使用这些药物。

Debates

是否应最小化或撤回钙调磷酸酶抑制剂以限制肾毒性？

慢性钙调磷酸酶抑制剂肾毒性导致长期移植物损伤，促使人们采取最小化、转换和撤药策略；然而，减少暴露可能会增加排斥反应的风险，因此最佳平衡点仍存在争议。

Seminal works

• halloran-2004
• naesens-2009

Frequently asked questions

环孢素和他克莫司有什么区别？

两者都抑制钙调磷酸酶并阻断T细胞活化，但环孢素通过免疫亲和蛋白亲环素发挥作用，而他克莫司通过FK结合蛋白-12发挥作用；他克莫司通常更有效，并且具有略微不同的不良反应特征。

为什么钙调磷酸酶抑制剂与肾损伤有关？

钙调磷酸酶依赖性通路也在肾脏中发挥作用，因此抑制会导致血管收缩，并随着时间的推移引起慢性结构变化——这种肾毒性限制了该类药物的长期暴露。