抗增殖性免疫抑制剂

抗增殖性免疫抑制剂是一类药物，通过阻断淋巴细胞活化后的增殖来抑制免疫反应。在器官移植中，这类药物包括干扰DNA合成的抗代谢药物霉酚酸酯和硫唑嘌呤，以及阻断关键增殖信号通路的mTOR抑制剂西罗莫司和依维莫司；它们通常与钙调磷酸酶抑制剂和类固醇联合使用。

Definition

抗增殖性免疫抑制剂是通过阻断嘌呤（DNA）合成（霉酚酸酯、硫唑嘌呤）或抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路（西罗莫司、依维莫司）来抑制活化淋巴细胞克隆性扩增的药物。

Scope

本主题涵盖了作为维持性免疫抑制第二支柱的抗增殖剂：嘌呤合成抗代谢药物（霉酚酸酯、硫唑嘌呤）和mTOR抑制剂（西罗莫司、依维莫司）。它阐述了它们独特的机制、在联合治疗方案中的辅助作用以及主要毒性。本材料是关于此类药物的参考资料，而非处方指南。

Core questions

• 阻断淋巴细胞增殖如何抑制同种异体免疫反应？
• 抗代谢药物与mTOR抑制剂在作用机制上有何不同？
• 为什么抗增殖剂与钙调磷酸酶抑制剂联合使用而非单独使用？
• 这些药物有哪些特征性毒性？

Key concepts

• 抗代谢药物（霉酚酸酯、硫唑嘌呤）
• 次黄嘌呤单磷酸脱氢酶抑制
• mTOR抑制剂（西罗莫司、依维莫司）
• 淋巴细胞克隆扩增阻断
• 骨髓抑制和胃肠道毒性
• 联合（辅助）免疫抑制

Mechanisms

抗代谢药物作用于DNA合成：霉酚酸选择性抑制次黄嘌呤单磷酸脱氢酶，这是增殖淋巴细胞依赖的从头鸟苷酸合成的限速酶；而硫唑嘌呤则代谢为嘌呤类似物，更广泛地干扰核苷酸合成。mTOR抑制剂西罗莫司和依维莫司与FK结合蛋白-12结合并抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，从而阻断细胞因子驱动的将细胞周期从G1期推向S期的信号。在每种情况下，活化的淋巴细胞都被阻止扩增，补充了钙调磷酸酶抑制剂产生的上游活化阻断。这类药物的典型毒性包括抗代谢药物的骨髓抑制和胃肠道反应，以及mTOR抑制剂的伤口愈合不良和代谢影响。

Clinical relevance

抗增殖剂是维持治疗方案中标准的第二组分，它允许在两个点抑制同种异体免疫反应，并有助于降低排斥率；mTOR抑制剂还提供了钙调磷酸酶抑制剂的替代选择。本条目描述了此类药物的药理学以供参考，不提供剂量或个体化治疗建议。

History

硫唑嘌呤是最早的维持性免疫抑制剂之一，与皮质类固醇一起，在钙调磷酸酶抑制剂时代之前形成了标准治疗方案。霉酚酸酯后来被引入，并在试验中与硫唑嘌呤相比降低了急性排斥反应，从而在很大程度上取代了硫唑嘌呤成为首选的抗代谢药物。mTOR抑制剂西罗莫司和依维莫司随后被添加到工具箱中，部分原因是它们具有减少钙调磷酸酶抑制剂暴露的潜力。

Seminal works

• halloran-2004

Frequently asked questions

抗代谢药物与mTOR抑制剂有何不同？

霉酚酸酯和硫唑嘌呤等抗代谢药物通过阻断淋巴细胞分裂所需的DNA构建块的合成来发挥作用，而西罗莫司和依维莫司等mTOR抑制剂则阻断驱动细胞进入增殖期的细胞内信号通路。

为什么这些药物要与钙调磷酸酶抑制剂联合使用？

钙调磷酸酶抑制剂阻断T细胞活化，而抗增殖剂阻断活化细胞随后的扩增；两者联合使用可靶向排斥反应的两个步骤，并允许降低每种药物的剂量。