水溶解度和pH-溶解度曲线

水溶解度是药物在水中达到的平衡浓度，而pH-溶解度曲线描述了可电离药物在生理pH范围内该浓度如何变化。由于溶解必须先于吸收，溶解度是药物制剂前最重要的性质之一，也是水溶性差的候选药物常见的限速因素。

Definition

水溶解度是指在规定条件下，药物在水中达到平衡时溶解的最大量；pH-溶解度曲线是指可电离化合物的平衡溶解度与溶液pH之间的关系，受其固有溶解度和电离常数的影响。

Scope

本条目涵盖了固有溶解度、电离（pKa）通过Henderson-Hasselbalch关系对溶解度-pH曲线的影响、热力学平衡溶解度与动力学溶解度之间的区别、常见的测量方法（如振荡烧瓶法和电位滴定法），以及溶解度在生物药剂学分类系统中的作用。本条目是参考内容，而非溶解度测试方案。

Core questions

• 电离（pKa）如何影响药物在生理pH范围内的溶解度？
• 热力学平衡溶解度与动力学溶解度有何区别，为何重要？
• 水溶解度与渗透性如何共同对药物进行生物药剂学分类系统分类？

Key concepts

• 固有溶解度
• 电离常数（pKa）
• pH-溶解度曲线
• Henderson-Hasselbalch关系
• 热力学溶解度与动力学溶解度
• 振荡烧瓶法和电位滴定法
• 生物药剂学分类系统（BCS）

Mechanisms

对于可电离药物，总水溶解度是已溶解的非电离物质（固有溶解度，由晶格能和溶剂化决定）和溶解度高得多的电离物质的总和，后者的比例由pH相对于pKa决定。因此，pH-溶解度曲线在有利于电离的pH侧急剧上升，并在非电离形式占主导地位时趋于平稳，这种行为由Henderson-Hasselbalch关系描述。平衡（热力学）溶解度反映了稳定的固体形式，而动力学溶解度可以从亚稳态或无定形状态暂时超过它。由于只有溶解的药物才能渗透，溶解度与渗透性共同定义了化合物的生物药剂学分类系统类别，并提示溶解度限制的吸收。

Clinical relevance

水溶解度差是许多有前景的分子口服生物利用度低或不稳定的主要原因，溶解度数据有助于判断是否需要进行制剂改进。本条目旨在为参考和教育目的解释溶解度如何影响药物行为，并非用于指导处方或个体化治疗。

Evidence & guidelines

Amidon等（1995）的生物药剂学分类系统提供了将溶解度和渗透性与体内表现相关联的监管认可框架，并支撑了基于溶解度的生物豁免指南。Avdeef等（2000）制定了测量溶解度-pH曲线的方法学标准，Lipinski等（2001）阐述了低溶解度对可开发性的影响。

History

随着难溶性候选药物的增多，药物溶解度的定量处理在20世纪后期日趋成熟。Amidon等（1995）将溶解度纳入口服药物行为的正式分类中，Lipinski等（2001）强调溶解度作为可开发性筛选指标，而改进的电位滴定法（Avdeef等，2000）使精确的溶解度-pH曲线分析成为常规。

Key figures

• Gordon L. Amidon
• Alex Avdeef
• Christopher A. Lipinski

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2001
• avdeef-2000

Frequently asked questions

药物的溶解度为何会随pH变化？

对于可电离药物，电离形式比非电离形式的溶解度高得多，因此当pH向有利于电离的方向变化时，总溶解度会增加；这种关系由药物的pKa和Henderson-Hasselbalch方程描述。

热力学溶解度与动力学溶解度有何区别？

热力学（平衡）溶解度反映了平衡时稳定的固体形式，而动力学溶解度是在达到平衡之前测得的瞬时值，通常更高，有时来源于亚稳态或无定形固体。